[1]刘艳,李东风,王娟.经NAs长期治疗的慢性乙型肝炎患者HBV RNA的水平及其临床意义[J].检验医学与临床,2024,21(17):2598-2601.
关键词：慢性乙型肝炎; 乙型肝炎病毒; 核苷类似物; RNA; DNA; 乙型肝炎表面抗原
探讨经核苷类似物(NAs)长期治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者乙型肝炎病毒(HBV) RNA的水平及其临床意义。
选取2023年6月至2024年2月在该院接受NAs治疗2年及以上的81例CHB患者作为研究对象。对所有患者进行HBV RNA、HBV DNA定量检测。比较不同HBV DNA水平患者HBV RNA定量水平;比较不同乙型肝炎E抗原(HBeAg)水平患者HBV RNA定量水平;比较不同乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平患者HBV RNA定量水平;分析年龄、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、HBeAg、HBsAg、HBV DNA与HBV RNA定量水平的相关性。
不同HBV DNA水平患者HBV RNA定量水平比较 根据HBV DNA水平,将81例患者分为HBV DNA>10 IU/mL组(45例)和HBV DNA<10 IU/mL组(36例),两组HBV RNA定量水平分别为3.31(2.31,3.95)、0.00(0.00,2.31),HBV DNA>10 IU/mL组明显高于HBV DNA<10 IU/mL组,差异有统计学意义(P<0.05)。HBV DNA<10 IU/mL组36例患者中,有17例患者可以检测出HBV RNA水平。
不同HBeAg水平患者HBV RNA定量水平比较 根据HBeAg表达情况,将81例患者分为HBeAg阳性组(37例)和HBeAg阴性组(44例),两组HBV RNA定量水平分别为3.37(2.31,3.66)、2.11(0.00,2.48),HBeAg阳性组HBV RNA定量水平明显高于HBeAg阴性组,差异有统计学意义(P<0.05)。在HBeAg阴性组44例患者中,有24例可以检测出HBV RNA水平。
不同HBsAg水平患者HBV RNA定量水平比较 根据HBsAg水平,将81例患者分为HBsAg<200 IU/mL组(9例)、200 IU/mL<HBsAg<2 000 IU/mL组(35例)、HBsAg≥2 000 IU/mL组(37例),3组HBV RNA定量水平分别为0.00(0.00,2.03)、2.25(0.00,2.75)、3.21(2.29～4.33),3组间HBV RNA定量水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
HBV RNA水平与其他指标的相关性分析 HBV RNA定量水平与HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平均呈显著正相关(P<0.05),而HBV RNA定量水平与年龄及ALT、AST水平与无相关(P>0.05)。见表1。
表1 HBV RNA与各指标的相关性分析
cccDNA是HBV不断增殖的主要核心,HBV pgRNA是其主要的转录体。pgRNA被核心抗原的核衣壳包裹,通过多种途径从肝细胞中释放出来,然后进入外周血。大量研究证实,HBV pgRNA可反映cccDNA的转录活性,临床上检测的外周血HBV RNA其实是一种混合体,其主要为HBV pgRNA。NAs是一种强效、高耐药屏障的抗病毒药物,但无法直接抑制和清除cccDNA。HBV DNA是反映HBV感染最直接、最特异的指标。HBV DNA阳性说明机体内HBV复制比较活跃,传染性较强,而HBV DNA阴性可能说明HBV静默,传染性较弱。HBeAg源于HBV的核心,为病毒复制的标志。HBV DNA阳性说明病毒活跃性较强,患者具有较强的传染性。HBsAg来源于肝细胞的HBV cccDNA,其水平可以反映cccDNA的活性。当CHB患者在长期接受NAs治疗后,血清中HBV DNA及HBeAg水平会逐渐降低,甚至低于检测下限。HBsAg水平也会逐渐降低,血清中肝功能指标如ALT、AST等都表达正常。但这时是否停止药物治疗,停止药物治疗后是否会存在高复发率的情况目前尚无定论。所以临床急需一种新的标志物,用于监测长期接受NAs治疗CHB患者肝内病毒活跃情况。
本研究发现在HBV DNA阴性患者中,仍有相当比例患者的RNA阳性,这与CAREY等的研究结果一致。说明即使HBV DNA低于检测下限,体内仍有HBV的转录表达。2018年美国肝病学会和欧洲肝病学会组成的乙型肝炎治疗终点工作组也肯定了HBV RNA在HBV DNA阴性患者中的监测价值。同样,也有研究指出HBV RNA是CHB患者HBV DNA水平低于检测下限时能够反映其cccDNA活性的标志物。另有研究表明,HBV DNA和HBV RNA均阴性的患者停药4年后的复发率远低于HBV DNA和HBV RNA任意一项阳性患者,说明HBV RNA在NAs停药方面具有一定指导价值。因此,临床应该在HBV DNA阴性时,继续检测HBV RNA水平来判断体内病毒活跃情况。本研究发现HBeAg阳性组HBV RNA定量水平明显高于HBeAg阴性组,差异有统计学意义(P<0.05)。说明HBeAg的水平可以影响HBV RNA的表达,这与WANG等的研究结果一致。既往也有研究采用多因素Logistic回归分析发现,HBV RNA水平是HBeAg转阴的影响因素。CHB患者接受NAs治疗后会出现HBV DNA转阴和血清HBeAg转阴的情况,而血清HBeAg转阴是CHB患者比较满意的治疗终点,也有望会发生血清HBsAg转阴。但在血清HBeAg阴性患者中,仍存在HBV RNA检出阳性的情况,说明即使血清HBeAg转阴后,HBV复制能力减弱,也有部分患者存在HBV RNA,肝内cccDNA仍存在低水平的转录。在NAs抗病毒治疗的患者中HBV RNA的持续存在可能是HBeAg血清转阴率低的原因。HBsAg既来源于cccDNA的转录和翻译,也可来源于整合到人类基因组中的S基因的表达,所以并不能完全准确反映cccDNA的活性,因此,HBV RNA比HBsAg能更准确反映cccDNA的活性。
本研究发现HBsAg水平与HBV RNA水平呈正相关(P<0.05),这与王春妍等的研究结果相似,这表明HBsAg水平越低,HBV RNA水平越低,从而也预示着肝内HBV cccDNA的转录状态不活跃。目前,HBsAg的消失,有或者没有产生HBsAb,仍可以作为乙型肝炎患者抗病毒治疗的停药标准。乙型肝炎患者治愈最终目标也是HBsAg的消失,清除表面抗原可以降低CHB发展为肝硬化和肝癌的概率。但是,临床治疗过程中HBsAg的消失往往很难实现。因此,可以通过定期对血清HBV RNA进行定量来评估患者的用药情况。欧洲肝脏研究协会临床实践指南指出,血清HBV RNA被认为可以用于评估乙型肝炎患者停药后HBsAg的转阴情况,以及预测NAs治疗停药是否安全。一项随访研究显示,停药时血清HBV RNA<1 000 copies/mL的患者停药后累计6年HBsAg的清除率高于HBV RNA≥1 000 copies/mL的患者。
综上所述,长期接受NAs治疗的CHB患者,当HBV DNA阴性或低于检测下限时,应该进一步检测血清中的HBV RNA水平来判断体内HBV的感染情况。HBV RNA是血清HBeAg及HBsAg转阴的关键影响因素。因此,可以将HBV RNA低于检测下限作为CHB患者治疗中的病毒学反映指标。只有当HBV DNA和HBV RNA二者均低于检测下限时,才预示着肝内cccDNA消失或者转录不表达,才能够说明NAs治疗已经阻止乙型肝炎患者肝病病情进展。未来,血清HBV RNA可作为CHB患者经抗病毒治疗实现血清HBV DNA消失后,反映抗病毒疗效和肝组织内cccDNA活性或状态的补充指标。本研究只是初步分析了CHB患者经长期NAs治疗后HBV RNA的定量水平与其他指标的相关性。后期将会纳入更多的病例,对不同治疗阶段的长期接受NAs治疗的CHB患者进行对比分析,并重点分析HBsAg阴转而HBV RNA阳性患者,以期探讨HBV RNA在疾病治疗过程中的应用价值。
（参考文献略）
以上内容有删减，原文《经NAs长期治疗的慢性乙型肝炎患者HBV RNA的水平及其临床意义》2024年21卷17期
作者：刘 艳,李东风,王 娟
作者单位：山东省菏泽市巨野县人民医院检验科
说明：本文为《检验医学与临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《检验医学与临床》2024年21卷17期”。
编辑：熊欣然
审阅：王明丰
