转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌晚期阶段中最具挑战性的亚型之一，约30%的患者在接受雄激素剥夺治疗（ADT）后，仍然会出现疾病进展，最终演变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并伴随转移形成mCRPC。尽管已有化疗和新型抗雄激素药物（如恩杂鲁胺、阿比特龙等）用于mCRPC的治疗，但患者的预后通常较差，疾病进展速度快，5年生存率低。因此，寻找新的靶向治疗策略成为当前前列腺癌治疗领域的关键任务之一。
近年来，基于DNA损伤修复（DDR）缺陷的治疗策略，尤其是PARP抑制剂（PARPi）的临床应用，为mCRPC患者带来了新的希望。PARP抑制剂通过协同致死作用，针对肿瘤细胞中存在的DNA修复缺陷，尤其是HRR（同源重组修复）基因突变患者，展现出强大的治疗潜力。
PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是一种重要的DNA修复酶，主要负责修复DNA单链断裂（SSB）并维护复制叉的完整性。当DNA单链断裂未被及时修复时，可能导致双链断裂（DSB）。如果双链断裂没有得到有效修复，会导致细胞死亡。PARP在DNA修复中的重要作用使得它成为了肿瘤靶向治疗的理想靶点。PARP1通过结合DNA受损区域，招募修复所需的蛋白质，参与修复DNA单链断裂。当PARP酶受到抑制时，DNA修复功能被阻断，导致DNA损伤无法有效修复，特别是在HRR基因突变的肿瘤细胞中，无法依赖同源重组修复（HRR）修复双链断裂，最终使细胞死亡，这一现象被称为“协同致死效应”者中约30%存在HRR基因突变，常见的突变包括BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2等。这些基因的突变导致DNA修复功能的缺失，使肿瘤细胞对PARPi产生较高的敏感性。PARP抑制剂通过抑制PARP1/2的活性，使得肿瘤细胞在HRR缺陷的情况下积累DNA损伤，最终导致细胞死亡 。
图1 PARP抑制剂影响DNA修复机制图
奥拉帕利是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的PARP抑制剂。它的批准标志着PARP抑制剂在前列腺癌治疗中的重要进展，特别是针对那些存在DNA损伤修复（DDR）基因突变的患者。2020年，FDA正式批准奥拉帕利用于治疗那些在接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后疾病进展，并且携带HRR基因突变的mCRPC患者。奥拉帕利的批准为精准治疗和个体化治疗在前列腺癌中的应用提供了新的可能。
PROfound研究是奥拉帕利在mCRPC患者中的关键Ⅲ期临床研究。这项研究采用随机对照、开放标签的设计，旨在评估奥拉帕利与标准抗雄激素治疗（如恩杂鲁胺或阿比特龙）的联合治疗疗效。研究的核心目标是通过比较奥拉帕利联合治疗与对照组（恩杂鲁胺或阿比特龙加安慰剂）在患者放射学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）方面的差异，来验证奥拉帕利在mCRPC治疗中的优势。
图2 PROfound研究设计图
在PROfound研究中，患者根据HRR基因突变类型被分为两大队列：队列A包括携带BRCA1、BRCA2或ATM基因突变的患者，队列B则包括携带其他HRR相关基因（如CHEK2、PALB2等）突变的患者。试验的主要评估指标为放射学无进展生存期（rPFS），即患者在影像学上未出现疾病进展的时间，以及总生存期（OS），即从随机化开始至患者死亡的时间。
研究结果如（图3）所示。在主要终点的分析中，队列A中，BI-CR评估的奥拉帕利组放射学无进展生存期（rPFS）为7.39个月，显著优于阿比特龙/恩杂鲁胺组的3.55个月（HR=0.34；95% CI，0.25-0.47；P<0.0001），奥拉帕利显著降低了患者66%的疾病进展或死亡风险。在BICR评估的总体队列（A+B）中，奥拉帕利组的rPFS为5.82个月，亦显著优于阿比特龙/恩杂鲁胺组的3.52个月（HR=0.49；95% CI，0.38-0.63；P<0.0001），降低了51%的疾病进展或死亡风险（图4）。
图3 队列A的rPFS结果图
图4 队列A+B的rPFS结果图
尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，在超过80%的患者从阿比特龙/恩杂鲁胺组转为接受奥拉帕利治疗的前提下，生存曲线已出现分离趋势（图5）。在队列A中，奥拉帕利组的中位OS为18.50个月，明显优于阿比特龙/恩杂鲁胺组的15.11个月（HR=0.64；95% CI，0.43-0.97；P=0.0173）。在队列A+B中，奥拉帕利组的中位OS为17.51个月，也显著优于阿比特龙/恩杂鲁胺组的14.26个月（HR=0.67；95% CI，0.49-0.93；P=0.0063）
图5 中期OS结果图
PROfound试验的结果表明，奥拉帕利在mCRPC患者中，尤其是在携带HRR基因突变（如BRCA1/2和ATM突变）患者中，具有显著的疗效。该研究的一个关键发现是，PARP抑制剂（如奥拉帕利）能够显著提高这些特定基因突变患者的生存获益，支持了PARP抑制剂在mCRPC治疗中的潜力。
特别是对于BRCA1/2和ATM突变的患者，奥拉帕利通过其协同致死作用，显著延长了患者的生存期。该研究为个体化治疗和精准治疗提供了新的依据，提示对于携带特定基因突变的mCRPC患者，PARP抑制剂可作为一种有效的治疗选择。
尽管奥拉帕利在PROfound试验中取得了积极的临床结果，但仍有一些挑战需要面对。首先，奥拉帕利的治疗效果在不同类型的HRR基因突变患者中并不均等，特别是在BRCA1/2以外的HRR基因突变患者中，疗效相对较弱。因此，如何进一步优化治疗方案，确定哪些HRR突变类型的患者能够从PARP抑制剂治疗中获得最大获益，仍然是未来研究的重要方向。
其次，耐药性问题仍然是PARP抑制剂治疗中的一个关键挑战。尽管奥拉帕利在初期治疗中显著延长了患者的生存期，但大多数患者最终会因耐药性导致疾病复发。研究表明，PARP抑制剂的耐药性可能通过多种机制产生，包括DNA修复通路的恢复、PARP靶点的突变以及药物外排机制的激活。因此，未来的研究应着力于揭示这些耐药机制，并开发新的策略来克服耐药性问题。
最后，生物标志物的筛选也亟需进一步研究。目前，基因检测是选择mCRPC患者治疗方案的重要工具，然而，如何准确预测哪些患者最有可能从PARP抑制剂中获益，仍是一个亟待解决的问题。随着技术的进步和更多临床试验的进行，未来可能会出现更为可靠的生物标志物，用于指导PARP抑制剂的临床应用。
奥拉帕利在治疗具有HRR基因突变的mCRPC患者中显示出显著的疗效，尤其是在携带BRCA1/2和ATM突变的患者中，能够显著延长患者的总生存期和无进展生存期。尽管仍然面临耐药性和治疗优化等挑战，奥拉帕利为mCRPC患者提供了新的治疗选择，特别是在个体化、精准治疗的背景下。未来，随着更多临床数据的积累和耐药机制的揭示，PARP抑制剂有望为mCRPC的治疗带来更多突破。
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