第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）于2024年11月4日-10日在北京隆重召开。作为我国首个以开放姿态向广大医生普及心血管疾病诊疗技术的平台，本届大会汇聚了来自世界各地的心脏病学专家，一同交流与学习心血管病学最新进展与知识，探讨与分享前沿创新理念与技术，推进心血管疾病领域高质量发展。值此盛会之际，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授分享了冠心病伴糖尿病患者的全方位管理新思路，医脉通特此整理报道，以飨读者。
1+1＞2，当冠心病遇上糖尿病，斑块负担和动脉粥样硬化性心血管疾病风险倍增
在我国，冠心病患者数量达到1139万1，其中约33%至54%的患者同时患有糖尿病2,3，构成了庞大的患者群体。在冠心病与糖尿病共存的情况下，血糖水平与脂质代谢之间存在复杂的相互作用。高血糖状态可直接加剧脂质的氧化应激反应，影响内皮功能障碍、动脉粥样硬化病变的严重程度与复杂性以及斑块负担，从而加剧心血管病变的风险4。同时，在血脂异常的背景下，高血糖状态会加速动脉粥样硬化的进程。此外，胆固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高，亦是心血管疾病的风险因素，易导致动脉粥样硬化的发生5。
冠心病与糖尿病互为不良的推动因素，即便在未确诊为糖尿病的情况下，冠心病患者亦常表现出多种糖代谢异常，这些异常与冠心病的严重程度及疾病负担存在显著的相关性。与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的动脉粥样硬化斑块负担更重、动脉粥样硬化体积更大、冠状动脉管腔直径更小，冠心病的发病率更高。研究显示，血糖紊乱程度越严重，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险越大，血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）每增加1%，心血管事件的发生率将增加11%-16%4。全球45个国家/地区多种族登记研究显示，糖尿病是冠心病患者长期不良心血管预后的独立危险因素，显著增加心血管死亡、心肌梗死或卒中的风险28%6。且与无糖尿病人群相比，糖尿病使CVD发生时间早10~12年，更需重视早期干预7。
冠心病与糖尿病的共存导致了一种更为复杂的病理状态，不仅显著增加了动脉粥样硬化的负担，还显著提升了ASCVD的风险。研究表明，冠心病合并2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）风险及长期病死率显著增加8,9，因此迫切需要有效的治疗策略。
早筛早治，糖脂共管是降低冠心病合并2型糖尿病患者ASCVD风险的调脂基石
对于冠心病合并糖尿病患者，如能在疾病的早期识别并有效地控制危险因素，可进一步降低心血管事件的发生率和死亡率。动脉粥样硬化斑块是个体动脉粥样硬化的直接标志物，反映了特定个体所有危险因素综合起来的终生影响，识别斑块的存在及特征对疾病的临床早期诊断及治疗尤为重要10。早期动脉粥样硬化斑块筛查有多种，侵入性冠状动脉造影（ICA）是目前冠心病诊断的金标准，而推荐合理的影像学检测方法是进行动脉粥样硬化斑块筛查的重要原则10。斑块进展是早期亚临床动脉粥样硬化发展成急性缺血事件的关键中间环节，若发生斑块逆转则斑块体积减小，斑块负荷降低，将有助于降低心血管事件发生风险。
LDL‐C在动脉壁内的沉积，是导致动脉粥样硬化形成的始动环节。沉积在动脉内皮下的LDL‐C，被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，泡沫细胞累积形成脂质条纹并逐渐演变成动脉粥样硬化斑块10。年龄和LDL-C对斑块的影响存在相互作用，生命早期暴露于高LDL-C对动脉粥样硬化进展的影响比后期暴露更显著，尽早干预LDL-C等危险因素，可消退斑块，预防动脉粥样硬化的进展11。研究表明，无论糖尿病患者是否合并ASCVD，LDL-C每降低1.0mmol/L，全因死亡率可按比例降低9%，主要血管事件按比例显著降低21%12。
除斑块筛查并及时给予降脂治疗外，《冠心病合并2型糖尿病患者的血糖管理专家共识》指出，无论是否有糖尿病典型症状，都应该对所有冠心病患者进行糖尿病筛查，首选空腹HbA1C，必要时进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）13。HbA1C平均值与大血管的发生率密切相关，HbA1C每下降1%，患者卒中降低12%，心肌梗塞下降14%，心衰下降16%，周围血管病变所致截肢或死亡降低43%14。研究表明，早期良好血糖控制对于糖尿病患者具有明确的微血管和大血管获益，可降低患者的死亡风险，显著延长患者寿命15,16。
优化管理，全面降低冠心病合并2型糖尿病患者的ASCVD风险
临床对冠心病合并2型糖尿病的管理策略仍在不断探索，此类患者治疗的核心目的是降低心血管事件风险，改善长期预后，针对其疾病特征，必须实施综合管理策略，全面控制血糖、血脂等各项指标1,17。
在降脂方面，《中国血脂管理指南推荐（2023）》18将降脂治疗的主要目标定为LDL-C水平降至<1.4mmol/L，并且相对于基线值降低50%；ASCVD风险为高危的糖尿病患者LDL-C水平降至＜1.8mmol/L；ASCVD风险为低、中危的糖尿病患者LDL-C水平降至＜2.6mmol/L；糖尿病患者以非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）为次要目标，目标值为相应的LDL-C目标值＋0.8mmol/L。关于降脂药物的选择，多项指南共识指出，他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石，建议对于冠心病合并2型糖尿病患者，应优先考虑使用中等强度的他汀类药物18-22。值得注意的是，不同他汀类药物在降低LDL-C方面的效果存在差异，研究发现，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在降低LDL-C方面具有较高的效能23。
瑞舒伐他汀是一种相对亲水性、强效且高度选择性的他汀类药物，可显著降低胆固醇合成。在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀效果显著。STELLAR研究24是一项为期6周、多中心、随机开放、平行研究，共纳入2431例轻中度高胆固醇血症患者，比较各剂量瑞舒伐他汀与阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL-C水平的疗效与安全性，其研究结果显示，10mg瑞舒伐他汀降低LDL-C可达45.8%，在所有他汀类药物中排第一。ARTMAP研究25是一项前瞻性、单中心、开放标签、随机、对照研究，纳入了355例无他汀治疗的轻度冠状动脉粥样硬化斑块患者，随机给予瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治疗，随访6个月，主要终点为斑块总体积自基线的变化百分比，研究结果显示，在6个月的随访中，瑞舒伐他汀组患者斑块总体积（TAV）变化百分比为-7.4±10.6%，显著优于阿托伐他汀组的-3.9±11.9%（P=0.018），这表明瑞舒伐他汀可显著延缓冠脉斑块进展。
在安全性方面，瑞舒伐他汀属于亲水性他汀，不易进入肝外组织，肌毒性小，研究表明，瑞舒伐他汀不会增加肌病或癌症的风险23。由于许多血脂异常患者有其他相关的心血管危险因素和合并症，常服用多种药物，增加药物间相互作用和潜在副作用的风险。在这种情况下，不同于其他他汀类药物，瑞舒伐他汀的代谢有限，只有约10%的药物被细胞色素P450代谢，这意味着与其他药物发生相互作用的风险较低，因此具有更高的安全性，尤其是对于服用多种药物的患者23。
血脂康作为天然调脂药物，但其降脂机制与他汀类药物类似，是由籼米加特制红曲采用现代生物制药工艺发酵、精制而成，主要成分为13种天然复合他汀，系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物，并含有麦角甾醇以及多种微量元素和黄酮类等物质，具有调脂、抗动脉粥样硬化、改善胰岛素抵抗以及可能存在的抑制肿瘤的作用，全面改善血脂谱26。临床研究表明，无论是单用天然调脂药物、还是与依折麦布联用，均可显著降低LDL-C，联用后的LDL-C降幅更可达到45%27。中国冠心病二级预防研究（CCSPS）28发现，使用天然调脂药物较安慰剂的主要冠状动脉事件风险降低45%（P<0.001），冠心病死亡风险降低31%（P=0.005），全因死亡风险降低33%（P=0.0003），非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建及心血管死亡风险也显著下降。
在降糖治疗方面，冠心病合并2型糖尿病患者的血糖管理目标是降低并长期控制血糖，以减少心血管事件和死亡风险13。HbA1C是关键血糖控制指标，建议控制目标通常为<7%，但需个性化。年轻、病程短的患者可设<6.5%目标，而老年、病程长、有低血糖史或预期寿命短的患者可放宽至<8.5%13。对于急性冠状动脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期患者，不推荐严格控制血糖以防低血糖风险，建议更宽松的血糖控制。病情严重者，目标应更宽松，空腹或餐前血糖建议控制在7.8~10.0mmol/L13。
在药物治疗上，国内外众多指南一致推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是冠心病合并2型糖尿病的优选用药1,13,21,29。达格列净作为SGLT2抑制剂，其降糖作用主要通过抑制近端SGLT2介导的葡萄糖重吸收，从而促进尿糖排泄。DECLARE–TIMI 58是一项随机、双盲、多国、安慰剂对照的3期研究，旨在探索达格列净对2型糖尿病合并ASCVD或心血管疾病的多重风险因素（MRF）患者的作用，其结果显示，达格列净治疗2型糖尿病合并ASCVD或MRF的患者，可显著降低因心衰住院或心血管死亡发生率，优于安慰剂17%30。在另一项随访5年的研究中，达格列净安全性结果良好，不增加低血糖、截肢和骨折等不良事件，也不增加泌尿系统感染风险，生殖道感染发生率＜1%31。除了降糖作用，达格列净同时还具有慢性心衰和慢性肾脏病的适应证，具有“糖心肾”三重保护作用。
结语
我国冠心病合并2型糖尿病负担严重，患者预后较差。糖脂综合管理是冠心病合并2型糖尿病患者综合治疗策略的核心，早期筛查并有效控制可降低心血管事件的发生率和死亡率。在降脂治疗方面，应以降低LDL-C水平为首要目标，首选中等强度他汀类药物，瑞舒伐他汀因其具备显著的降脂效果和良好的安全性，备受指南推荐。同时，天然调脂药物也为患者提供了另一种安全有效的调脂治疗选择。在降糖治疗方面，应优先考虑具有心血管获益证据的药物，达格列净作为SGLT2抑制剂，在实现高效降糖的同时，还可有效保护心肌、保护肾功能，在糖心肾方面均有显著获益。在临床实践中，应根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，以期达到最佳的治疗效果和改善患者预后。
陈桢玥 教授
