近年来，尽管对心血管疾病传统危险因素如低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的综合控制已取得成效，但在经过以目前临床证据为指导的标准治疗后，患者仍然存在发生大血管及微血管事件的风险，即心血管剩留风险。心血管剩留风险与诸多因素有关，其中高甘油三酯血症(HTG)作为我国最常见的血脂异常1，是动脉粥样硬化性血管疾病(ASCVD)、及急性胰腺炎(AP)的危险因素之一，与超重/肥胖、糖尿病等密切相关2。“贝特+他汀”作为降甘油三酯(TG)的经典组合，获得诸多临床研究验证和指南推荐。本期，让我们共同了解高TG下的心血管剩留风险，以及“贝特+他汀”是如何强强联手参与HTG的管理。
以ASCVD为主的心血管疾病是我国城乡居民第一位死因3。作为血脂管理的重要指标之一，临床上首先关注LDL-C，然而，即使在充分降低LDL-C后，患者仍有较明显的心血管剩留风险1。
经他汀类药物治疗LDL-C达标后，有大量患者存在高TG，而这部分患者的心血管和AP风险显著高于其他患者4。与TG水平低于1mmol/L的人群相比，TG水平高于5 mmol/L的人群缺血性卒中风险增加3倍，AP风险增加10倍5。9%的AP是由重度或极重度HTG所致，而重度或极重度HTG患者中AP的患病率高达14%，HTG有超过酒精滥用成为AP第二大病因的趋势2。此外，在LDL-C低于3.4mmol/L的人群中，TG≥1.7mmol/L较TG<1.7mmol/的患者冠心病风险显著增加74%6。哥本哈根城市心脏研究和哥本哈根总人群研究也证实过，HTG与心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中、全因死亡密切相关，且这种相关性独立于LDL-C水平2。亚太队列研究合作组织报告也称，HTG是心血管风险的独立预测因子7。
近年来，中国人群TG水平逐年升高，成年人中1.7≤TG＜2.3mmol/L者占比为12%，TG≥2.3mmol/L(HTG)者占比15%2。因此，积极控制TG 水平，加强HTG的规范化管理，对于进一步降低ASCVD风险，预防AP等多种代谢性疾病具有重要意义。
他汀类药物是降脂的经典药物，可显著降低血清TC、LDL-C和ApoB 水平，也能轻度降低血清TG水平和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，但在临床实践中，他汀类药物带来的主要益处为LDL-C水平的降低，而带来的TG水平降低仅为7%-30%3。因此，接受他汀类药物治疗的 ASCVD 患者及ASCVD 高危人群若仍存在HTG，建议加用处方级ω-3脂肪酸或贝特类药物，以降低ASCVD剩留风险3。
贝特类药物是以降低TG为主的调脂药物2，能显著增加脂蛋白酯酶(LPL)活性，同时减少ApoC III的合成，促进TG脂解及极低密度脂蛋白(VLDL)清除，可降TG降低25%-50%2。多项循证证据证实，贝特类药物联合他汀类药物，两者强强联合，可更有效地降低TG水平，且安全性佳，全方位降血脂，保护心血管：
研究结果显示，治疗第4周和第8周，与对照组(他汀+安慰剂)相比，联合用药组(他汀+非诺贝特胆碱)显著降低患者TG水平，并提高了TG达标率(均P＜0.0001)。
一项韩国前瞻性、多中心、随机、双盲研究，纳入接受他汀单药治疗后LDL-C已得到控制但TG水平仍较高的患者133例，受试者随机分为对照组(他汀+安慰剂，n=63)或联合用药组(他汀+非诺贝特胆碱，n=64)。
研究结果显示，平均随访4.7年，对于TG≥2.3 mmol/L且HDL-C偏低的患者，在他汀基础上加用非诺贝特可以显著降低剩留心血管风险达31%。
ACCORD血脂研究是ACCORD研究唯一双盲且安慰剂对照的分支干预研究，研究共纳入5,518例2型糖尿病患者，将其随机分为两组，非诺贝特(160 mg)+辛伐他汀(20-40 mg)组2,765例，安慰剂+辛伐他汀(20-40 mg)组2,753例。
在试验后随访中，与安慰剂+辛伐他汀组相比，非诺贝特+辛伐他汀组显著降低全因死亡风险35%、心血管疾病死亡风险23%、非致命性心肌梗死26%、充血性心力衰竭31%，以及主要冠心病风险36%。结合ACCORD试验和随访期(9.7年随访期)分析发现，使用非贝诺特可带来全因死亡率、心血管疾病死亡率和主要冠心病发生率的长期有益影响。
ACCORD脂质研究是一项随机对照试验，5518例患者被分配接受辛伐他汀(20-40 mg/d)+非诺贝特(54-160 mg/d)vs 辛伐他汀+安慰剂。在试验结束时完成随机治疗分配后，所有853例幸存的患者被邀请参加一项长期随访研究(ACCORDION)，以继续前瞻性收集临床结果。对试验和试验后数据进行二次分析，主要终点为全因死亡率和心血管死亡率，次要终点是非致命性心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭和主要冠心病。
研究结果显示，非诺贝特+他汀治疗8周期间，丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3ULN的患者比例仅为1.22%，且所有指标异常都在停止使用他汀和非诺贝特后迅速恢复正常。肌酸激酶(CK)≥6ULN和发生横纹肌溶解的患者比例均为0。
他汀-非诺贝特联用IV期临床研究包含28个研究中心，共纳入506例患者，在至少2个月的他汀治疗基础上，如TG≥1.7mmol/L，加用非诺贝特200mg/d，随访时间8周，旨在评价他汀-非诺贝特联合治疗在中国血脂异常患者中的疗效和安全性。
《中国血脂管理指南(2023年)》(以下简称《指南》)强调，降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低 ASCVD 风险，减少降脂药物的不良反应发生率3。
TG>5.6 mmol/L 时，可采用贝特类药物、高纯度ω-3脂肪酸或烟酸类药物治疗，减少胰腺炎风险（推荐类别I、证据等级C）
ASCVD患者及高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后如TG>2.3mmol/L，可给予高纯度ω-3脂肪酸，或非诺贝特、苯扎贝特进一步降低ASCVD风险（推荐类别IIb、证据等级C）
高TG下的心血管剩留风险与患者不良预后息息相关，有效管理HTG尤为关键。“贝特+他汀”联合用药策略降低TG水平及心血管风险的有效性和安全性已经被诸多研究证实，且临床指南推荐，对于TG水平较高的ASCVD患者，应考虑采用“贝特+他汀”联合治疗方案，以实现更全面的血脂管理，并降低心血管风险。
赵虹
黑龙江省医院心内科主任，博士，主任医师
中国康复医学会心血管内科专业委员会委员
中华高血压杂志编辑委员会委员
中国研究型医院学会心血管介入学专业委员会心衰学组委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会心力衰竭分会副主任委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化与冠心病专业委员会副主任委员
黑龙江省医学会心血管专业委员会委员
黑龙江省医学会电生理专业委员会委员
黑龙江省医师协会高血压专业委员会委员
哈尔滨市医师协会心血管内科医师分会副主任委员
哈尔滨市医学会心血管病专业委员会委员
专业特长：对冠心病、心律失常、心肌疾病、心脏瓣膜疾病的诊断和治疗积累了丰富的临床经验，对由心血管疾病引起的各种心衰的治疗具有非常高的水平。
