肺癌是一种严重威胁人类健康的疾病，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数。近年来，针对驱动基因阳性 NSCLC 的靶向治疗取得了显著进展，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变的 NSCLC。然而，除了常见的 EGFR 突变类型外，EGFR 罕见突变的治疗仍然面临挑战。本文将介绍一种新型靶向药物舒沃替尼在 EGFR 罕见突变 NSCLC 中的应用，为临床治疗提供新的思路。
一、EGFR 罕见突变概述
1. EGFR 作为肺癌的经典靶点，其靶向治疗研究深入。除了常见的 EGFR 19 号外显子缺失突变和 21 号外显子 L858R 点突变外，EGFR 第三大突变类型为 20 号外显子插入（ex20ins）突变，约占 EGFR 突变 NSCLC 的 12%。该突变类型恶性程度高、异质性强、预后差。
2. 其他 EGFR 罕见突变包括 G719X（如 G719S、G719A、G719C 和 G719D）、S768I、L861Q，分别约占 EGFR 突变 NSCLC 的 3%、1%和 1%。由于罕见突变人群少，相关临床证据少，且具有高度异质性，导致靶向药研发艰难，目前国内尚无靶向治疗药物获批相关适应证。
二、舒沃替尼的特点和优势
1. 舒沃替尼是一款针对多种 EGFR 突变亚型的高选择性 EGFR-TKI，在 EGFR 罕见突变 NSCLC 中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。
2. 其特殊的柔性结构——苯胺基结构可有效抑制多种 EGFR 突变亚型。临床前研究显示，针对 EGFR G719X、S768I、L861Q 突变，舒沃替尼相较于阿法替尼和奥希替尼表现出更好的靶向选择性和潜在更优的临床安全性。动物学试验也验证了其对 EGFR 罕见突变的良好抗肿瘤活性。
三、病例分享
1. 病例 1：58 岁男性，EGFR G719X/S768I 复合突变阳性晚期肺腺癌
- 基本信息：58 岁男性，高血压病史 3 年余。2022 年 5 月因“咳嗽、头痛”就诊，诊断为右上肺腺癌，IV 期，EGFR 18 号外显子 G719X(+)、20 号外显子 S768I(+)。
- 系统性治疗史：先后接受阿美替尼、阿法替尼治疗，后出现转移瘤可能，进行鞘内注射甲氨蝶呤、全身化疗及安罗替尼治疗，仍有反复头痛、呕吐。
- 舒沃替尼治疗史：2023 年 8 月 28 日开始口服舒沃替尼（300mg QD）靶向治疗，并进行骶 1 椎管内转移瘤姑息放疗。1 个月后复查胸部 CT 示靶病灶明显缩小，疗效评估为 PR，KPS 评分 80 分，NRS 评分 1 分，一般情况良好，且治疗期间未出现明显不良反应。截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗，持续治疗时间已超过 7 个月。
2. 病例 2：61 岁男性，EGFR G719X/S768I 复合突变阳性晚期肺腺癌合并 COPD
- 基本信息：61 岁男性，吸烟 30 余年。2023 年 7 月因“咳嗽、气促”就诊，诊断为左肺腺癌伴双肺、骨多发转移，T4N3M1c IVB 期，EGFR 18 号外显子 G719X（+）、20 号外显子 S768I（+）、PD-L1（1%）；慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
- 系统性治疗史：给予化疗联合抗血管生成药物治疗肺癌及茶碱、布地格福吸入气雾剂治疗 COPD，但咳嗽、气促未改善，复查影像学示左上肺癌较前稍增大。
- 舒沃替尼治疗史：2023 年 9 月 27 日在既往化疗联合抗血管生成药物方案的基础上增加舒沃替尼（300mg QD）靶向治疗，COPD 治疗方案未变。服药 3 周后患者咳嗽、气促明显改善，复查影像学示左上肺舌段较前缩小，疗效评估为 PR；服药 8 周后偶有咳嗽、无气促，复查影像学示两肺弥漫多发转移瘤、癌性淋巴管炎较前缩小，疗效评估持续 PR，随后仅保留舒沃替尼单药进行靶向治疗。患者在接受舒沃替尼治疗期间未出现明显不良反应，整体安全性良好。自截至发稿日，患者仍在继续口服舒沃替尼治疗，治疗持续时间已超过 7 个月。
3. 病例 3：80 岁男性，EGFR G719A/S768I 复合突变合并 TP53 突变晚期肺腺癌
- 基本信息：80 岁男性，2022 年 9 月 19 日因“腰背部及右下肢疼痛 3 月余”入院，诊断为左上肺腺癌伴骨、肾上腺转移，cT3NxM1c IVB 期，EGFR 18 号外显子 G719A（+）、20 号外显子 S768I（+）、TP53（+）。
- 系统性治疗史：先后进行姑息性放疗、静脉化疗、加用贝伐珠单抗联合化疗，但两周期化疗后评估肺部病灶疾病稳定。后因患者合并反复肺部感染，拒绝进一步化疗。之后口服伏美替尼、安罗替尼、阿帕替尼治疗，效果不佳。
- 舒沃替尼治疗史：2023 年 9 月 9 日口服“舒沃替尼（300mg QD）”靶向治疗，用药 10 天后复查 CT 示肺部靶病灶较前缩小，治疗 4 月余，复查 CEA 持续性降低，肺部 CT 提示肺部病灶较前明显缩小，疗效评估为 PR。截至发稿日，患者接受舒沃替尼靶向治疗时间已超过 7 个月。
四、专家点评
1. 古伟光教授指出，EGFR 罕见突变多以复合突变形式存在，患者对传统 EGFR-TKI 敏感性低，临床治疗效果不理想，且目前国内尚无靶向药物获批相关适应证。舒沃替尼作为高选择性 EGFR-TKI，在 EGFR 罕见突变 NSCLC 治疗中具有广阔应用前景。本文分享的 3 个病例均为 EGFR G719X/S768I 复合突变晚期 NSCLC 患者，经多线治疗失败后接受舒沃替尼治疗，实现明显的肿瘤缩小，疗效评估达到 PR，且耐受性良好。
2. 沈盼晓教授认为，EGFR 罕见突变预后差，治疗选择有限。肺癌合并慢性阻塞性肺病（LC-COPD）患者一般情况较差，传统治疗手段效果不理想且可能无法耐受。《LC-COPD 诊疗国际专家共识》指出，此类患者应根据基因检测结果进行靶向治疗，选择肺部毒性低的靶向药物。舒沃替尼在难治性 EGFR exon20ins 突变 NSCLC 中显示出“高效低毒”特性，本文分享的病例 2 即为携带 EGFR 罕见复合突变的 LC-COPD 患者，经化疗联合抗血管治疗失败后增加舒沃替尼治疗，不仅疗效达到 PR，还改善了患者症状和 PS，为重症患者恢复正常生活提供了保障，也为 EGFR 罕见突变晚期 NSCLC 合并肺部基础疾病的患者提供了新的靶向治疗选择。
3. 朱忻教授表示，EGFR 罕见突变晚期 NSCLC 的治疗缺乏随机对照研究或大型队列研究数据，需要依赖有限的数据或经验治疗。本文分享的第三个病例为 EGFR G719A/S768I 复合突变合并 TP53 突变的晚期 NSCLC 患者，既往多线治疗效果欠佳，考虑可能与共突变有关，且患者耐受性差，需要“高效低毒”的治疗方案。舒沃替尼临床前研究显示其对 EGFR S768I 和 G719X 突变较阿法替尼和奥希替尼具有更佳的抗肿瘤活性和安全性，该例患者经多线治疗后接受舒沃替尼治疗，疗效达到 PR，且耐受性良好，提示舒沃替尼可能是 EGFR 罕见突变合并 TP53 共突变晚期 NSCLC 患者潜在更优的治疗选择。
总之，舒沃替尼作为一种新型靶向药物，在 EGFR 罕见突变 NSCLC 治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性，为患者带来了新的希望。期待未来能有更多关于舒沃替尼的研究数据，为临床治疗提供更有力的支持。
