肺癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数。近年来，随着医学技术的不断进步，针对非小细胞肺癌的治疗方法也在不断创新。盐酸特泊替尼片作为一种新型的靶向药物，为携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。本文将详细介绍盐酸特泊替尼片的药品信息、作用机制、临床疗效、安全性以及使用注意事项。
一、盐酸特泊替尼片的药品信息
1. 通用名称和商品名称
- 通用名称为盐酸特泊替尼片，商品名称为 TEPMETKO（拓得康）。
2. 成份和性状
- 活性成份为盐酸特泊替尼。辅料包括甘露醇、胶态二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。
- 为粉白色椭圆形薄膜衣片，双凸面，一面有“M”字样，另外一面为素面。除去包衣后显类白色。
3. 适应症和规格
- 用于治疗携带 MET 外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。规格为 225 mg（按 C29H28N6O2 计）。
二、盐酸特泊替尼片的作用机制
1. 抑制 MET 激酶活性
- 盐酸特泊替尼是一种可逆的 I 型三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子 MET 抑制剂。它以剂量依赖性方式阻断 MET 磷酸化和 MET 依赖性下游信号传导，如磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路。
2. 抗肿瘤活性
- 在携带 MET 致癌活化（如 METex14 跳跃突变）的肿瘤中表现出明显的抗肿瘤活性。
三、盐酸特泊替尼片的临床疗效
1. 临床试验背景
- 一项在携带 METex14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者中评价特泊替尼有效性的单臂、开放性、多中心研究（VISION）。
- 患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0 - 1 分，未经治疗或既往接受至多 2 线全身性治疗后出现疾病进展。允许存在中枢神经系统转移且神经系统稳定的患者参加研究。排除了表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）激活改变的患者。
2. 患者特征
- 患者的中位年龄为 72 岁，51%为女性，49%为男性。大多数患者为白人，其次为亚洲患者。从未吸烟者占 49%，既往吸烟者占 45%。多数患者年龄≥65 岁，41%的患者年龄≥75 岁。大多数患者为 IV 期疾病，81%有腺癌组织学表现。13%患者存在稳定的脑转移。
- 患者接受特泊替尼作为一线或二线及以上治疗。40%的患者既往接受过铂类抗肿瘤治疗，26%的患者接受过免疫癌症治疗。
3. 疗效指标
- 主要有效性终点指标为独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评价的经确认的客观缓解（完全缓解或部分缓解）。其他有效性终点指标包括由 IRC 评估的缓解持续时间和无进展生存期以及总生存期。
- 总体人群的客观缓解率达到 54.0%，持续缓解时间在总体人群中达到 12.7 个月。有效性结局与用于确定 METex14 跳跃状态的检测方式（液体活检或肿瘤组织活检）无关。在按既往治疗、脑转移与否或年龄划分的亚组中均观察到一致的有效性结果。此研究中国患者中的有效性分析结果与全球患者中有效性结果一致。
四、盐酸特泊替尼片的安全性
1. 安全性特征总结
- 在目标适应症的推荐剂量下，≥20%的特泊替尼暴露患者发生的最常见不良反应为水肿（81.5%的患者），主要为外周水肿（72.5%）、低白蛋白血症（32.9%）、恶心（31.0%）、肌酐升高（29.1%）和腹泻（28.8%）。
- 在≥1%的患者中发生的最常见严重不良反应为外周水肿（3.2%）、全身性水肿（1.9%）和 ILD（1.0%）。
- 24.9%的患者因不良事件永久停止治疗。52.7%的患者因不良事件暂时停止治疗。36.1%的患者因不良事件减量。
2. 特定的不良反应
- 间质性肺疾病：8 例患者（2.7%）报告了间质性肺疾病（ILD）或 ILD 样反应，其中包括 1 例≥3 级病例；4 例患者（1.4%）发生了严重病例，其中 1 例为致死性病例。5 例患者永久停止治疗，3 例患者暂时停止治疗。至 ILD 发生的中位时间为 9.4 周。
- 肝酶升高：1 例患者因 ALT 和/或 AST 升高永久停药，很少出现特泊替尼暂时停药（3.2%）或剂量降低（0.3%），1 例患者（0.3%）发生致死性急性肝功能衰竭不良反应。至首次发生研究者报告为不良事件的任何级别 ALT 和/或 AST 升高的中位时间为 9.1 周，至消退的中位时间为 3.6 周。86%的患者从所有事件中恢复。
- 水肿：最常报告的事件为外周水肿（72.5%的患者），其次为水肿（8.3%）和全身性水肿（6.7%）。至发生任何级别水肿的中位时间为 9.1 周，至恢复的中位时间为 71 周。39.2%的患者从所有事件中恢复。8%的患者发生了导致治疗永久停止的水肿事件，其中 5.4%的患者发生外周水肿。水肿导致 28.4%的患者暂时停止治疗，27.1%的患者降低剂量。
- 肌酐升高：肌酐升高导致 2 例患者（0.6%）永久停止治疗，5.8%的患者暂时停止治疗，2.9%的患者降低剂量。至发生研究者报告为不良事件的肌酐升高的中位时间为 3.4 周，至消退的中位时间为 9.1 周。78%的患者从所有事件中恢复。
- 低白蛋白血症：低白蛋白血症似乎长期存在，但未导致治疗永久停止。少见减剂量（1.6%）和暂时停药（1.9%）。至发生研究者报告为不良事件的任何级别低白蛋白血症的中位时间为 9.4 周；至恢复的中位时间为 28.9 周。48%的患者从所有事件中恢复。
- 淀粉酶或脂肪酶升高：研究者报告为不良事件的淀粉酶或脂肪酶升高无症状，且与胰腺炎无关。3.2%的患者暂时停止治疗，未发生永久停止治疗或降低剂量。至发生任何级别脂肪酶/淀粉酶升高的中位时间为 15 周，至缓解的中位时间为 6.1 周。83%的患者从所有事件中恢复。
- QTc 间期延长：在 8 例患者（2.6%）中观察到 QTcF 延长至>500 ms，在 19 例患者（6.1%）中观察到 QTcF 较基线延长至少 60 ms。结果为孤立性且无症状；临床意义不详。
五、盐酸特泊替尼片的使用注意事项
1. 禁忌
- 对本品活性成分或其他成份过敏者禁用。
2. 警告和注意事项
- 间质性肺疾病/肺部炎症：应监测患者是否出现提示 ILD 样反应的肺部症状。应暂停特泊替尼给药，并及时检查患者是否存在间质性肺疾病的替代诊断或具体病因。如果确诊间质性肺疾病，必须永久停用特泊替尼并对患者进行适当治疗。
- 肝酶监测：应在开始特泊替尼治疗前监测肝酶（ALT 和 AST）和胆红素，此后根据临床指征进行监测。如果发生 3 级或以上升高（ALT 和/或 AST＞5 倍 ULN），建议调整剂量或停药。
- QTc 间期延长：对于存在 QTc 间期延长风险的患者，包括已知电解质紊乱或已知合并用药具有 QTc 间期延长作用的患者，建议在有临床指征（例如 ECG、电解质）时进行监测。
- 胚胎 - 胎儿毒性：妊娠女性接受特泊替尼给药可能会对胎儿造成伤害。建议有生育能力的女性在开始本品治疗前进行妊娠试验。应告知有生育能力的女性患者或有生育能力女性伴侣的男性患者对胎儿的潜在风险。有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性患者，应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少 1 周内采取有效的避孕措施。
- 与其他药品的相互作用：本品应避免与强效 CYP 和 P - gp 诱导剂或双重强效 CYP3A 和 P - gp 抑制剂合并用药。实验室检查结果解读：特泊替尼或其主要代谢产物可抑制肾小管转运蛋白有机阳离子转运蛋白（OCT）2 和多药及毒素外排转运蛋白（MATE）1 和 2。肌酐是这些转运蛋白的底物，观察到的肌酐升高可能是肾小管主动分泌受到抑制所致，而非肾损伤的结果。鉴于该效应，应谨慎解读依赖于血清肌酐（肌酐清除率或肾小球滤过率估计值）的肾功能估计值。如果治疗期间血肌酐升高，建议进一步评估肾功能，以排除肾功能损害。
- 乳糖成分：本品含有乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良症等罕见遗传性疾病的患者不得使用本品。
3. 孕妇及哺乳期妇女用药
- 避孕：建议有生育能力的女性在开始特泊替尼治疗前接受妊娠试验检查。有生育能力的女性应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少 1 周内采取有效的避孕措施。使用全身作用激素避孕药的女性应在本品治疗期间和末次给药后至少 1 周内加用一种屏障避孕法。有生育能力女性伴侣的男性患者应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少 1 周内使用屏障避孕法。
- 妊娠：尚无妊娠女性使用特泊替尼的临床数据。动物研究显示本品有致畸性。妊娠期间不应使用特泊替尼，除非认为患者的临床病症需要接受特泊替尼治疗且获益大于风险。应告知有生育能力的女性患者或有生育能力女性伴侣的男性患者对胎儿的潜在风险。
- 哺乳：尚无关于特泊替尼或其代谢产物分泌至人乳汁中或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。本品治疗期间和末次给药后至少 1 周内应停止哺乳。
- 生育力：尚未获得特泊替尼对生育力影响方面的人体数据。在犬重复给药毒性研究中，未观察到雄性或雌性生殖器官发生形态学变化。
4. 儿童用药
- 尚未确定特泊替尼在儿童及青少年患者中的安全性和有效性。
5. 老年用药
- 在 VISION 研究中，313 例 METex14 跳跃突变的患者接受了 450 mg 特泊替尼每日一次治疗，其中 79%的患者年龄在 65 岁或以上，8%的患者年龄在 85 岁或以上。在 65 岁或以上患者与较年轻患者之间未观察到具有临床意义的安全性或有效性差异。
6. 药物相互作用
- 其他药物对特泊替尼的影响：
- CYP 和 P - gp 诱导剂：特泊替尼为 P - 糖蛋白（P - gp）的底物。强效 P - gp 诱导剂可能会降低特泊替尼的暴露量。强效 CYP 诱导剂也可能会降低特泊替尼的暴露量。应避免与强效 CYP 和 P - gp 诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草）合并用药。
- 双重强效 CYP3A 和 P - gp 抑制剂以及 P - gp 抑制剂：强效 CYP3A 抑制剂或 P - gp 抑制剂对本品的影响尚未开展临床研究。然而，代谢和体外数据表明，与强效 CYP3A 抑制剂和 P - gp 抑制剂类药物合并用药可能会增加特泊替尼的暴露量，从而可能增加特泊替尼不良反应的发生率和严重程度。本品应避免与双重强效 CYP3A 和 P - gp 抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦）合并用药。同样，对于不属于强效 CYP3A 抑制剂的 P - gp 抑制剂（例如奎尼丁、维拉帕米），不能排除特泊替尼的暴露量增加。因此，在合并用药情况下，建议谨慎并监测不良反应。
- 降酸剂：在餐后状态下与奥美拉唑合并用药未对特泊替尼 450 mg 单次给药及其代谢产物的药代动力学特征产生临床相关影响。
- 特泊替尼对其他药物的影响：
- P - gp 底物：特泊替尼是 P - gp 的抑制剂。特泊替尼 450 mg 口服给药，每日一次，连服 8 天，使得敏感 P - gp 底物达比加群酯的 AUC 增加约 50%，Cmax 增加约 40%。如果合并用药，可能需要调整达比加群酯的剂量。与本品合并用药期间，建议谨慎并监测具有窄治疗指数的其他 P - gp 依赖性物质（例如地高辛、阿利吉仑、依维莫司、西罗莫司）的不良反应。
- BCRP 底物：特泊替尼可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物的体外转运。建议在与本品合并用药期间监测敏感 BCRP 底物（例如瑞舒伐他汀、甲氨蝶呤、托泊替康）的不良反应。
- OCT 和 MATE 的底物：基于体外数据，特泊替尼或其代谢产物可能会改变转运蛋白 OCT1 和 2 以及 MATE1 和 2 底物的暴露量。这些转运蛋白底物的最具临床相关性的示例为二甲双胍。建议在与本品合并用药期间监测二甲双胍的临床效应。
- CYP3A4 底物：450 mg 特泊替尼每日一次多次口服给药未对敏感 CYP3A4 底物咪达唑仑的药代动力学产生临床相关影响。
- 激素避孕药：目前尚不清楚特泊替尼是否会降低全身作用激素避孕药的有效性。因此，使用全身作用激素避孕药的女性应在本品治疗期间和末次给药后至少 1 周内加用一种屏障避孕法。
7. 药物过量
- 已在最高达 1261 mg 的剂量下对特泊替尼进行了研究。尚未确定用药过量的症状。对于特泊替尼用药过量尚无特效治疗。如果发生用药过量，应暂停特泊替尼给药，并开始对症治疗。
8. 临床药理
- 作用机制：特泊替尼是一种可逆的 I 型三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子 MET 抑制剂。特泊替尼以剂量依赖性方式阻断 MET 磷酸化和 MET 依赖性下游信号传导，如磷脂酰肌醇 3 - 激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路。
- 药效学：心脏电生理学方面，特泊替尼未使 QTcF 间期出现具有临床意义的延长。
- 药代动力学特性：
- 吸收：450 mg 特泊替尼餐后单次给药的绝对生物利用度为 71.6%，至 Cmax 的中位时间为 8 小时。进食使特泊替尼的 AUC 增加约 1.6 倍，Cmax 增加 2 倍。
- 分布：在人血浆中，特泊替尼与蛋白质高度结合（98%）。体外研究表明，特泊替尼是 P - 糖蛋白（P - gp）的底物。
- 生物转化：代谢不是特泊替尼的主要消除途径。没有代谢途径占特泊替尼消除的 25%以上。仅鉴定出一种主要循环血浆代谢产物。
- 消除：特泊替尼主要经粪便排泄，尿液排泄是次要排泄途径。特泊替尼的有效半衰期约为 32 h。450 mg 特泊替尼每日多次给药后，Cmax 和 AUC0 - 24 h 的中位蓄积分别为 2.5 倍和 3.3 倍。
- 剂量和时间依赖性：在高达 450 mg 的有临床意义剂量范围内，特泊替尼暴露量增幅与剂量成比例。特泊替尼的药代动力学未随时间发生变化。
- 特殊人群用药：群体药代动力学分析未显示年龄、人种、性别或体重对特泊替尼的药代动力学有任何影响。轻度和中度肾功能不全患者的暴露量未出现具有临床意义的变化。轻度肝功能不全患者的特泊替尼暴露量与健康受试者相似，中度肝功能不全患者的暴露量略低于健康受试者。尚未在重度肝功能不全患者中研究特泊替尼的药代动力学。
- 药代动力学相互作用研究：体外研究表明，特泊替尼或其主要循环代谢产物可抑制 BCRP、OCT1 和 2、有机阴离子转运多肽（OATP）1
