心脏病治疗新靶点！STTT（IF:40)｜复旦大学葛均波院士/邹云增/王时俊/白英楠：揭示缺血性心脏病治疗新靶点EphrinB2

文摘 2024-11-25 18:49 上海

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据WHO发布，缺血性心脏病是全球排名第一的死亡原因，占世界总死亡人数的16%(2019年)。许多急性心肌梗死(MI)幸存者会进展为心肌梗死后心力衰竭(HF)，以病理性心脏重构和收缩功能下降为特征。尽管近年来经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和药物治疗取得了进展，但心肌梗死后心衰患者的预后仍然较差。心脏缺血性损伤导致心肌细胞死亡和纤维化，并伴有心肌水肿和炎症。已有研究表明，在心力衰竭患者的心肌活检中，除了大量的心肌细胞死亡外，非心肌细胞死亡的发生率也很高，包括内皮细胞和成纤维细胞。并发现，内皮细胞通过促进血管生成在维持和支持低氧条件下的心脏血液和能量供应中发挥着至关重要的作用。

在缺血性心脏病的治疗中，现有的保护性干预大多着眼于血管系统，心脏淋巴系统常被忽视。由于对淋巴管生成调控的了解不足，且缺乏针对淋巴系统的即时干预手段，可能致使心肌梗死后出现病理性重塑。在生理状态下，心脏淋巴系统能够把外渗的大分子与液体送回体循环，并且对免疫反应起到调节作用。而在病理情形下，心脏淋巴管若功能不全，就会引发心肌水肿、炎症以及功能异常等问题。若能有选择性地促进心肌淋巴管新生，或许可以缓解心肌梗死后的心脏功能障碍。例如，通过实验诱导心肌梗死发现，刺激心脏淋巴管生成与心脏功能的改善之间存在关联。尽管VEGF-C/VEGFR-3信号通路是促使淋巴管激活的传统通路，但研究团队猜测，或许还有其他通路在急性心肌梗死后恢复心脏功能的过程中，对促进心脏淋巴管生成也起到了作用。

2024年11月18日(当地时间)，复旦大学附属中山医院葛均波院士、邹云增、王时俊、白英楠，于国际知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy (IF:40.8) 发表题为“EphrinB2-mediated CDK5/ISL1 pathway enhances cardiac lymphangiogenesis and alleviates ischemic injury by resolving post-MI inflammation”的论文。该研究揭示了Ephrinb2介导的心脏淋巴管生成改善心肌梗死(MI)后心肌重构和功能的新机制。表明了靶向EphrinB2和心脏淋巴管生成可能在缺血性心脏病中带来新的治疗获益。

促红细胞生成素产生肝癌相互作用蛋白(Ephrin)属于促红细胞生成素产生肝癌受体(Eph)酪氨酸激酶的跨膜配体。在哺乳动物体内，Ephrin/Eph系统涵盖8种细胞表面固定的Ephrin配体与14种受体酪氨酸激酶。其中，EphrinB2是血管发育以及出生后血管生成极为关键的导向分子，它还在淋巴管发育与淋巴管功能维持方面发挥作用。EphrinB2同其同源受体EphB4相互作用，以此保障淋巴内皮细胞(LEC)的完整性，进而降低通透性并减少淋巴水肿情况。若对EphrinB2进行阻断操作，淋巴管瓣会出现缺损；将EphrinB2特定胞内结构域敲除的小鼠，在发育进程中其血管发生、血管生成以及淋巴管生成均会遭受严重损害。当前认为EphrinB2所介导的信号传导是微血管生长与成熟的关键靶点。比如在后肢缺血模型中，让内皮细胞特异性表达EphrinB2能够促使缺血区域产生血管生成现象，而全身递送融合蛋白(EphrinB2-Fc)则可选择性地激发心肌梗死后心肌血管的生成。不过，在心肌梗死后病理性重构阶段，EphrinB2针对心脏淋巴管生成的调控作用以及相关机制依旧尚未清晰。

利用RNA测序(RNA-seq)，研究团队发现ISL1是EphrinB2信号通路中促进心脏淋巴管生成的下游因子。ISL1是一种在心脏祖细胞中高表达的转录因子，据报道，在心肌内转移到梗死心脏和梗死边缘区域后，ISL1有助于增强血管化和减少心肌纤维化。此外，表达ISL1的心血管祖细胞(ISL1-CPC)的细胞球具有分化为内皮细胞和形成新血管的潜能，有助于心肌梗死的修复和功能恢复。

鉴于ISL1在心脏淋巴管发育中的独特作用，研究团队推测，在病理条件下，ISL1可能通过其对淋巴内皮细胞(LEC)的转录调控，在心脏淋巴管生成中发挥重要作用。

在最新研究中，研究团队发现，EphrinB2在急性心肌梗死病理重构过程中心脏淋巴管生成中发挥关键作用。敲除EphrinB2显著抑制心肌梗死后心肌淋巴管生成，而过表达EphrinB2则会增加心肌淋巴管生成，加速炎症消退，改善心肌重构和心功能障碍。

图1. 过表达EphrinB2可改善心肌梗死后心脏功能

从机制上来说，该研究证明了EphrinB2在缺氧条件下激活CDK5，从而通过CDK5/ISL1相互作用促进ISL1的核转位，该过程促进了EphrinB2驱动的淋巴管生成过程。

在体内实验中，EphrinB2过表达显著减少了梗死区F4/80⁺Ly6C^high巨噬细胞，但在EphrinB2过表达的Lyve1基因敲除(Lyve1^-/^-)小鼠中，该作用减弱。淋巴管标志基因Lyve1可诱导免疫细胞通过淋巴管内皮的对接和转运，促进心脏浸润炎性巨噬细胞的清除和心脏的恢复。因此，EphrinB2对Lyve1^-/-小鼠心肌保护作用的减弱表明，EphrinB2介导的心脏淋巴管生成在心肌梗死后炎症消退中发挥关键作用。此外，VEGFR3抑制剂MAZ5 1显著抑制了Ephrinb2介导的淋巴管生成并损害心肌梗死后的心脏修复，进一步证实心脏淋巴管生成对心肌重构和功能障碍有影响。