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葡萄糖刺激胰岛素分泌缺陷(GSIS)和β细胞衰老是糖尿病的标志。丙酮酸羧化酶(PC)在β-克隆细胞系中已被证明可以改善GSIS和β-细胞增殖，但其生理相关性尚不清楚。
2024年10月22日(当地时间)，复旦大学附属中山医院李晓牧、附属华山医院谢嵘，合作于期刊PNAS发表题为“The mitochondrial enzyme pyruvate carboxylase restricts pancreatic β-cell senescence by blocking p53 activation”的论文。该研究发现丙酮酸羧化酶(PC)可以通过稳定MDM2蛋白来防止β细胞衰老，从而限制啮齿动物和人类β细胞中p53(一种肿瘤抑制基因)介导的衰老程序。
为了探究PC在胰腺β-细胞中的生理功能，研究人员构造了β细胞特异性敲除PC的小鼠模型β-PCKO小鼠。通过分析葡萄糖代谢，发现β-PCKO小鼠在16周龄时表现出葡萄糖耐受不良，这种损害主要是由于GSIS缺陷，而不是胰岛素抵抗。与WT对照组相比，26周龄β-PCKO小鼠的胰岛表现出显著的GSIS缺陷，以及葡萄糖耐受不良。
为了进一步阐明PC在代谢应激下对β-细胞的功能作用，研究人员给8周龄的β-PCKO小鼠进行高脂饮食(HFD)，发现β细胞特异性PC缺失加重了HFD诱导的葡萄糖耐受不良和空腹高血糖，并伴有空腹胰岛素水平降低。总的来说，这些结果表明胰腺β细胞特异性PC缺失会损害GSIS并诱导葡萄糖不耐受。
图1. 胰腺β细胞中PC的特异性缺失会导致葡萄糖耐受不良并损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌
图2. 在β-PCKO小鼠的胰岛中，p53通路被激活
在长期HFD喂养条件下，与WT对照组相比，β-PCKO小鼠的胰岛中β-gal阳性信号增加，这可能有助于β细胞增殖的下调。这些数据共同表明，PC可防止β细胞衰老。
最后，研究人员针对胰腺切片展开分析，这些切片分别取自3例无糖尿病的年轻供者(young-nd)、3例年轻糖尿病献血者(young-dm)、3例无糖尿病的老年献血者(age-nd)以及3例老年糖尿病献血者(age-dm)。分析结果表明，PC在young-nd组的胰腺β细胞中呈现大量表达的状态，不过在age-nd、young-dm和age-dm这三组中，PC的表达量显著下降。
除此之外，通过对转录组数据集GSE76895的分析发现，在糖尿病患者样本中，PC的含量显著降低。KEGG通路分析结果显示，较低的PC表达情况与细胞衰老通路存在关联。特别值得一提的是，研究人员使用表达人PC的腺病毒去感染从糖尿病患者体内分离出来的胰岛，结果发现，PC的过度表达能够显著改善因衰老和糖尿病所引发的胰腺β细胞GSIS缺陷以及衰老问题。
图3. PC的下调会加剧β细胞衰老
综上，该研究发现在各种病理条件下，PC对胰腺β细胞功能的保护作用。除了它在促进β细胞增殖和GSIS中的作用外，还发现PC是β细胞衰老的负性调节因子。结合之前研究发现的MDM2缺失导致的p53激活抑制PC表达并损害GSIS，论文在这里提出了两个关键轴：1)控制GSIS的MDM2–p53–PC轴；2)控制细胞衰老的PC–MDM2–p53轴。这些途径对于在糖尿病和衰老条件下维持健康的β细胞功能是必不可少的。
注：文中插图源于 PNAS
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2401218121
来 源 复旦大学附属中山医院
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