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乳腺癌(BC)是女性最常见的癌症之一，其形态、分子表达谱和临床病程具有高度异质性。乳腺导管癌(BRDC)是最常见的BC类型，具有独特的临床和病理特征。组织病理学上，人类BRDC的经典进展模型是一个线性多步骤过程，始于导管增生(DH)，进展为导管原位癌(DCIS)，并演变为浸润性导管癌(IDC)。根据组织病理学标准(包括激素受体(雌激素受体和/或孕激素受体)和/或人表皮生长因子受体2(HER2)的表达)，IDC分为四种主要临床亚型：管腔A、管腔B、HER2富集和TNBC。乳腺导管癌(BRDC)的多组学研究增进了对该疾病生物学的认识并加速了靶向治疗。然而，BRDC进展中一系列生物学事件的时间顺序仍然不太清楚。
2024年10月17日(当地时间)，复旦大学丁琛、侯英勇、昌军、徐晨、张宏伟，于期刊Advanced Science发表题为“Proteogenomic Landscape of Breast Ductal Carcinoma Reveals Tumor Progression Characteristics and Therapeutic Targets”的论文。该研究对来自168例恶性和良性乳腺疾病患者的224个样本进行了全面的蛋白质组学分析。蛋白质组学分析揭示了BRDC线性多步骤进展的特点，例如肿瘤蛋白P53(TP53)突变相关雌激素受体1(ESR1)过表达参与了从导管增生(DH)到导管原位癌(DCIS)的转变。
6q21扩增相关核受体亚家族3组C成员1(NR3C1)过表达有助于DCIS_Pure(纯DCIS，无侵袭的组织学证据)细胞避免免疫破坏。T细胞淋巴瘤侵袭和转移1、雄激素受体和醛酮还原酶家族1成员C1(TIAM1-AR-AKR1C1)轴促进DCIS_adjIDC(侵袭性癌症的DCIS区域)中的细胞侵袭和迁移。此外，AKR1C1被确定为潜在的治疗靶点，并证明了阿司匹林和地屈孕酮作为其抑制剂对肿瘤细胞的抑制作用。综合多组学分析有助于了解BRDC的进展，并为在不同阶段治疗BRDC提供机会。
在过去十年中，许多研究已经描述了BRDC进展某些阶段的多组学景观。最近基于下一代测序的研究，包括癌症基因组图谱(TCGA)计划，揭示了侵袭性乳腺癌的基因图谱，揭示了TP53、PIK3CA、PTEN、BRCA2、ESR1、GATA3、KMT2C、NCOR1、AKT1等的驱动突变。临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)乳腺癌研究报告称，122种侵袭性乳腺癌的蛋白质组学图谱为临床相关生物学提供了见解，包括细胞周期失调、肿瘤免疫原性、异常代谢和治疗靶点表达的异质性。
图1. BRDC进展的蛋白质组学分析
尽管取得了这些进展，但一系列生物事件的时间顺序和BRDC进展转折点的驱动机制仍然很大程度上未知。例如，1)虽然已知基因突变、染色体区域扩增和激素受体表达水平与BC发展有关，但它们在BRDC进展中首次出现的时间以及它们如何驱动进展尚不清楚。2)DCIS代表一个异质性群体，其生物学行为和进展风险各不相同，只有一小部分(14-53%)的病例会进展为IDC，这导致在确定哪些患者需要治疗方面面临重大临床挑战。鉴于人们越来越担心大量DCIS女性患者接受过度治疗，识别出进展风险极低且可以安全放弃手术和放射治疗的患者以及选择性治疗IDC高风险患者具有重要意义。3)此外，尽管DCIS向IDC的转变是恶性表型起源的关键，但对于人类乳腺中原位转变为明显浸润性癌的发病时间或触发机制知之甚少。4)虽然内分泌治疗标志着激素受体阳性IDC(管腔型)治疗的新时代，但一定比例的患者对药物治疗产生耐药性，使病情恶化控制难度加大。因此，寻找新的治疗靶点和潜在的治疗药物有助于解决部分患者的耐药问题。全面了解BRDC的进展有助于为不同阶段BRDC的精准治疗提供策略。
在该研究中，研究团队使用从168名患有恶性和良性乳腺疾病的患者的224个样本中收集的基因组学(n=79)、转录组学(n=42)、蛋白质组学(n=224)和磷酸化蛋白质组学(n=49)数据进行了综合多组学分析。研究团队的数据揭示了BRDC的线性多步骤进展的特征，并为探索BRDC进展中一系列生物事件的时间顺序提供了资源。此外，研究团队还确定了针对醛酮还原酶家族1成员C1(AKR1C1)的潜在治疗药物阿司匹林和地屈孕酮，并证明了它们对肿瘤细胞的抑制作用。综上所述，团队的研究有助于了解BRDC的进展，并为在不同阶段治疗BRDC提供了机会。
注：文中插图源于 Advanced Science
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202401041
来 源 复旦大学人类表型组研究院
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