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传统的抑制剂药物开发仅限于“可成药靶点”蛋白，即这些蛋白需要具备可被药物分子识别并结合的活性位点。然而，靶向蛋白降解(TPD)技术通过利用小分子化合物或大分子选择性地降解目标蛋白，从而突破了这一限制。TPD技术通过劫持细胞内的蛋白降解通路，使其适用靶标范围显著拓宽，为药物开发开辟了新途径。这些技术不仅有助于药物开发，还为研究特定蛋白的生理与病理功能提供了宝贵工具。
2024年11月14日(当地时间)，复旦大学生命科学学院鲁伯埙和丁澦受国际知名期刊Cell (IF:45.5) 杂志主编Luis Gomes邀请，撰写了题为“Targeted Degradation Technologies”的SnapShot。系统介绍了靶向降解技术的发展现状、主要类别、作用机制及其在药物发现中的应用潜力。
作者首先比较了双功能嵌合体与分子胶。为了实现目标蛋白的选择性降解，TPD技术使用的降解剂能够诱导或增强目标蛋白与降解效应器之间的相互作用。常见的降解剂分为双功能嵌合体和分子胶两类，前者通过连接子将不同的功能基团连接起来以作用于目标蛋白和效应器，而分子胶则通过调整效应器的结合界面来实现降解。绝大多数TPD技术采用直接与效应器相互作用的降解剂，增强目标蛋白与效应器的相互作用。最具代表性的TPD技术包括靶向泛素-蛋白酶体系统(UPS)的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)，以及靶向自噬机制的自噬小体绑定化合物(ATTEC)等。在其他情况下，降解剂可能并不直接与效应器结合，或效应器本身尚不明确。
图1. 该文章的图文摘要
随后作者按降解通路比较了三大类TPD技术：泛素-蛋白酶体系统(UPS)、内体-溶酶体(EL)和自噬通路。UPS类TPD技术(如PROTAC)通过促进目标蛋白的多聚泛素化引导其进入蛋白酶体降解途径，适用于细胞内可溶性蛋白；EL通路的降解剂(如LYTAC和MoDE-A)则主要针对细胞外或膜蛋白；自噬类技术(如ATTEC和AUTAC)则通过增强目标蛋白与自噬体的识别实现降解，具备降解蛋白聚集体、胞内膜结构、甚至病原体的潜力。某些TPD技术还可激活多个降解通路，如PROTABs通过膜E3连接酶ZNFR3，可同时触发UPS和EL通路。
最后，作者对TPD的未来研究与应用前景进行了展望：不同的TPD技术在作用机制、降解通路及降解剂类别上各有优势。目前，基于UPS的PROTAC在临床研究中发展最快，而EL和自噬通路的研究尚需进一步优化。未来TPD技术的多元化发展，尤其是自噬和EL路径的深入研究，将为更多“不可成药靶点”蛋白的降解带来可能。
注：文中插图源于 Cell
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.025
来 源 复旦大学生命科学学院
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