破解国际科学难题！Science（IF:44)｜复旦大学余宏杰：领衔国际团队发现大流行前中后季节性流感全球时空传播动态及驱动机制

流感病毒是20世纪以来唯一可以引起周期性全球大流行的病原体，全球每年有300-500万季节性流感重症病例。在我国，每年有约9万名患者因季节性流感所致的呼吸系统疾病相关的超额死亡。

尽管国际科学界已对季节性流感进行深入研究，但流感疫情在全球时空扩散过程及其驱动机制仍不明晰，作为席卷全球的公共卫生危机，COVID-19对流感的全球传播和进化动态的影响也有待回答。

2024年11月8日(当地时间)，复旦大学公共卫生学院余宏杰教授团队与国际系统进化研究团队合作，于国际知名期刊 Science (IF:44.7) 发表题为“COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza viruses”的论文。该研究发现了COVID-19大流行前中后季节性流感的全球时空传播动态及驱动机制，为制定流感全球防控措施提供了重要依据。

尽管医学界在流感的流行病学领域深耕已久，但还无法突破关键理论和技术，以驱散头顶的“乌云”——精确解析流感疫情每年在全球的发生规律、时空扩散过程及其驱动机制。

面对该国际科学难题，余宏杰团队采取渐进式理论和技术突破思路。首先从疾病自然史出发，突破疫情发生规律已有认知，再解析个体和群体的疾病负担，最后确定其特异的传播网络和演化机制。系列成果早期发表在Lancet、BMJ、Science等期刊。

在前期深入研究的基础上，余宏杰敏锐察觉到，COVID-19大流行期间施加的非药物干预措施打破了季节性流感传播的“常态”。“尽管感染不同呼吸道传染病病原体诱导的特异性免疫不同，但非药物性干预措施对其传播的阻断作用是共通的。”

在提出了COVID-19大流行影响季节性流感全球传播模式的假设后，复旦大学公共卫生学院2022级博士研究生陈志元在导师余宏杰的指导下，从描述大流行期间全球季节性流感病毒的活动强度入手，发现其整体活动水平显著降低，且其中的B/Yamagata谱系自2020年3月后似乎“销声匿迹”。但伴随全球针对COVID-19非药物性干预措施的逐步解除，流感病毒的活动水平开始逐渐恢复。

在初步验证的基础上，余宏杰开始思考如何剖析COVID-19大流行对季节性流感流行的影响。“以基因组数据为切入点，开展基因组系统进化动力学研究也许可以解决此问题，但我们团队在此领域的研究基础比较薄弱。”他曾在一次组会上说道。

“科研创新不是一蹴而就的。”余宏杰说。在科研成果的背后，是团队脚踏实地的科研工作和日复一日的深厚积累。

2023年6月至8月，余宏杰领衔的国际合作团队初步重建了COVID-19大流行前、中、后全球季节性流感的传播模式。更进一步地，余宏杰带领团队投入更多时间细化研究方案，反复打磨方法细节，更换模型框架、优化多源数据等。

研究进一步聚焦在重建大流行前期(2017年1月-2020年3月)、大流行期的急性阶段(2020年4月-2021年3月)、大流行期的转变阶段(2021年4月-2023年4月)和大流行后期(2023年5月-2024年3月)四个阶段的全球季节性流感传播动态。

余宏杰团队整合全球流感流行病学监测数据、基因序列数据和人群航空流量数据，将全球分成了12个区域，在贝叶斯系统动力学的框架下重构了四个时期的季节性流感传播模式，并估计了传播的相关参数和潜在驱动因素。

图1. 全球航空流量变化及在流感传播中的作用；A-C：不同时期的区域间航空流量；D：各区域相对出入航空流量；E-F：不同时期航空流量绝对值和模式分布；G：流感传播驱动因素

经过进一步的研究，团队发现季节性流感的活动水平和区域间航空流量均经历了“下降后恢复”的过程。在时间异质性的系统动力学模型框架下进一步结合基因序列数据，研究还发现区域间航空流量是四个时期全球季节性流感传播的主要驱动因素。

为评估大流行期间不同流感季的传播强度和传播模式相似性，团队又运用多维尺度分析方法，发现大流行后期，全球季节性流感传播的模式和强度已基本恢复至大流行前水平。

以甲型H3N2流感病毒为例，团队进一步研究了非洲、东南亚和南亚地区的毒株循环持久性，发现其在大流行期间显著升高，提示相对独立的进化和循环。通过构建分层贝叶斯回归模型，团队发现抗原漂移和区域间人群移动与大流行期间循环持久性的升高显著相关。

图2. 全球季节性流感的传播动态；A：不同型别/谱系季节性流感的传播强度；B-E：不同型别/谱系季节性流感在不同时期的传播网络

该研究明确了针对COVID-19的非药物性干预措施对区域流感病毒进化/循环独立性的影响，以及大流行后流感传播模式的稳健恢复。研究结果强调了加强呼吸道病原体的病毒学和基因监测、及时调整疫苗接种策略和监测方向的重要性，对未来大流行的综合应对提供了实证依据，将加深大流行情境下对季节性呼吸道病原体传播和进化的理解。

自2017年加入复旦大学上海医学院以来，余宏杰致力于打造一支“干湿结合”的新发传染病多学科交叉研究团队。随着复旦大学大力推进公共卫生与预防医学与相关交叉学科一体化建设，在公共卫生学院、上海市重大传染病和生物安全研究院的大力支持下，余宏杰确定了团队建设重点和人才培养方向——汇聚多学科交叉的综合优势，培养复合型创新人才。

历时7年，余宏杰组建了一支世界一流的交叉科研团队，包括青年教师6人、科研助理和博士后5人、博士和硕士研究生38人，专业背景覆盖数学、理论物理、生物工程、地理信息系统等学科。其领衔的公共卫生安全教育部重点实验室在教育部组织的五年评估中获评“优秀”，团队获复旦大学“钟扬式科研团队”等多项荣誉。

图3. 余宏杰指导与团队成员开展实验

论文的独立第一作者正是余宏杰的团队成员陈志元。2020年，陈志元从公共卫生学院保研至余宏杰团队，开始接受系统、完整的多学科交叉科研训练，并于2024年获首批国家自然基金委博士生项目资助。

为了掌握病毒基因组系统进化动力学，在余宏杰的鼓励和指导下，陈志元突破团队原有方向，于去年6月前往牛津大学，开启了为期一年的进修和合作研究。“这段交流经历使我了解了系统进化研究领域最前沿的技术和研究方向，也促进了中英双方团队的合作与交流。”陈志元表示。

余宏杰带领团队开展了基于流行病学、传染病学、数学、物理学等多学科交叉研究，科研硕果累累。团队重建了A(H1N1)pdm09流感病毒感染后的疾病自然进程，并确定了病毒载量动态变化规律(BMJ 2010)，解决了疾病自然史重建过程中不确定性的难题。团队解析了包括禽流感病毒(avian influenza virus, AIV)、猪流感病毒(swine influenza virus, SIV)等人感染动物源性流感病毒和新型冠状病毒感染传播的自然演进历程(Lancet 2013a, 2013b, 2014; Lancet Infectious Diseases 2016, 2017, 2020; Science 2021)。此外，团队还确定了我国季节性流感病毒分型别和毒株区域流行的季节性和疾病负担(PLoS Medicine 2013; Lancet Public Health 2019, Lancet Microbe 2023)，并应用于AIV, SIV, SARS-CoV-2高精度感染疾病谱的重建和驱动因素研究(Nature Communications 2020; Nature Medicine 2022; Lancet Global Health 2021)。

在此前从未涉足的结构化和网络拓扑传染病建模领域，余宏杰团队突破性建立了H7N9和SARS-CoV-2病毒传播网络重构理论方法，解析了感染高风险人群及其接触网络与H7N9/SARS-CoV-2病毒自然循环、人为干预间的多维交互博弈机制(Lancet 2014; Nature Communications 2014, 2020; BMJ 2020; Science 2021; Science Advances 2021; Nature Human Behaviour 2021)。

“COVID-19之外的其他大流行是否也如此？”在该研究的基础上，余宏杰正带领团队紧锣密鼓地规划，验证21世纪以来两次大流行(2009年H1N1大流行和COVID-19大流行)对东南亚地区季节性流感传播和进化影响的差异。

丰厚的科研成果源自长期以来的积累。2006-2017年间，余宏杰在中国疾病预防控制中心开展的持续、深入的人感染禽流感病毒系列研究让他首次站上国际舞台，Lancet主刊为他刊登人物专访“Hongjie Yu: monitoring avian influenza in China”，标志着国际科学界对他系列科研工作的初步认可。

在传染病的人体免疫“解码”领域，余宏杰团队耗时8年，承受了“高投入、零产出”的长期压力，最终完成了大规模人群队列研究平台和体外免疫诊断平台的搭建。8年后，“肠道病毒EV-A71/CVA16母传和自然感染诱导抗体动态变化”、“麻疹母传和疫苗诱导免疫应答机制”、“A(H1N1)pdm09流感病毒毒株间的交叉免疫力”等创新理论突破的高质量科研成果才陆续发表。

从SARS，到人感染禽流感H5N1、H5N6和H7N9病毒，再到季节性流感和COVID-19，团队创新成果层出不穷。未来，余宏杰团队将继续面向国家生命健康领域重大需求和国际前沿，深入研究重大新发传染病疫情发生和传播机理、个体及群体免疫应答机制，提供保障个体和人群健康的原创性基础理论，为人民生命健康保驾护航。

注：文中插图源于   Science

来    源      复旦大学公共卫生学院