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随着生育年龄的不断延迟，高龄父亲(Advanced paternal age, APA)带来的围产期不良结局以及子代神经精神疾病风险上升引起广泛关注。既往研究表明，亲代的不良暴露会对精子的表观遗传产生影响，进而通过跨代遗传影响子代健康。明确高龄父亲子代的神经行为不良表型以及疾病发生机制或可为生育咨询提供新的诊疗策略。m6A(RNA N6-methyladenosine)修饰作为真核生物mRNA丰度最高的内源性修饰，在精子的发生发展和神经发育过程中均发挥重要的作用。然而，衰老引起的精子m6A变化尚不清楚，其对子代的影响也值得进一步探究。
2024年10月4日(当地时间)，复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院黄荷凤院士、潘洁雪、刘欣梅，于神经学知名期刊Journal of Neuroinflammation发表题为“Advanced paternal age exacerbates neuroinflammation in offspring via m6A modification-mediated intergenerational inheritance”的论文。该研究解析了m6A修饰在高龄父亲所致子代认知障碍和自闭症样行为发生中的代际传递机制。明确衰老父亲精子中m6A阅读蛋白Ythdc1显著升高是高龄父亲所致子代认知障碍发生的关键物质基础。精子Ythdc1的过度表达会传递至子代，并触发子代海马组织小胶质细胞中关键RNA如Nr4a2的转录抑制，进而使其过度激活导致子代认知障碍及自闭症样行为的发生。
该研究首次报道了高龄父亲小鼠模型中子代认知功能以及自闭症样行为的变化，描述了衰老父亲精子中的m6A图谱变化及其在胚胎发育过程中的遗传特征，揭示了导致后代小鼠出现神经炎症诱发并认知功能与社交行为障碍的机制。
图1. 该研究的图文摘要
此外，该研究进一步阐明了高龄父亲子代存在的可能风险，为延迟生育所需的预防干预及诊疗措施提供了重要参考。
注：文中插图源于 Journal of Neuroinflammation
原文链接：
https://doi.org/10.1186/s12974-024-03248-8
来 源 复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院
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