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三阴性乳腺癌(TNBC)有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，是最具侵袭性和最致命的乳腺癌亚型，其缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，以及人表皮生长因子受体2(HER2)这几个乳腺癌治疗靶点，也因此得名。
虽然三阴性乳腺癌(TNBC)的预后在当前的免疫治疗时代得到了显著改善，但许多TNBC患者对免疫治疗产生抵抗，疾病进展迅速。解析调控抗肿瘤免疫的代谢机制将为TNBC的治疗策略提供新思路。
2024年11月8日(当地时间)，复旦大学附属肿瘤医院柳光宇、江一舟、龚悦，于国际知名杂志 Cell 旗下 Med 期刊发表题为“DHDH-mediated D-xylose metabolism induces immune evasion in triple-negative breast cancer”的论文。研究团队对复旦大学上海肿瘤中心三阴性乳腺癌(FUSCC TNBC)多组学数据进行生物信息分析，发现了与低免疫浸润相关的关键代谢酶二氢二醇脱氢酶(DHDH)，并进一步揭示了其促进肿瘤免疫逃逸的机制。该研究还发现，在体内补充D-木糖(DHDH的底物)促进了CD8+T细胞浸润和细胞毒性标志物的表达，并增加了DHDH过表达的肿瘤对免疫检查点阻断疗法(ICB)的敏感性。该发现为在DHDH高表达的三阴性乳腺癌(TNBC)患者中将D-木糖或富含木糖的饮食(例如高纤维膳食)与免疫治疗联合，提供了理论支持。
在最新研究中，研究团队对复旦大学上海肿瘤中心三阴性乳腺癌(FUSCC TNBC)多组学数据库进行了生物信息学分析，确定了一种关键代谢酶——二氢二醇脱氢酶(DHDH)，可能促进了TNBC的“冷肿瘤”表型，并进一步通过体内外功能实验验证DHDH的生物学功能，探索了DHDH促进TNBC免疫逃逸的潜在分子机制。
从机制上来说，DHDH介导了底物D-木糖(D-xylose)的合成和消耗，并抑制PSMB9蛋白的活化和进一步诱导免疫应答。证明了D-木糖可以增强CD8+T细胞的增殖和对共培养的DHDH-野生型细胞的细胞毒性标志物的表达。在体内补充D-木糖促进了CD8+T细胞浸润和细胞毒性标志物的表达，并增加了DHDH过表达的肿瘤对免疫检查点阻断疗法(ICB)的敏感性。
图1. 该研究的图文概述
以上研究结果表明，D-木糖调节的PSMB9依赖性通路控制着肿瘤的固有免疫原性，因此也控制着对免疫检查点阻断疗法(ICB)的敏感性，它可能为促进三阴性乳腺癌(TNBC)的“由冷向热”转变提供了新方法。
注：文中插图源于 Med
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.10.012
来 源 复旦大学附属肿瘤医院
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