新检验方法助力慢乙肝功能性治愈的疗效评价（二）：壳多糖酶3样蛋白1

健康 2024-12-07 20:53 北京

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作者：桂林市第三人民医院主任医师程书权

编者按

肝纤维化是肝细胞遭受慢性损伤后的一种保护性修复反应，慢性乙型肝炎（CHB）是我国引起肝纤维化和肝硬化的主要病因。明确HBV感染后的肝纤维化程度及其分期，对确定最佳抗病毒治疗时间、评价治疗效果及预后判断十分重要。

目前的肝纤维化辅助检查与评估技术缺陷较多

通常，肝活检被誉为肝纤维化诊断和分期的“金标准”，但因有一定创伤或并发症，患者的接受程度较差，加之不同部位的肝细胞损伤、炎症和纤维化程度并不一致，取样误差颇大，临床推广应用不易。

常规腹部的肝脏超声、CT、MRI等影像学检查对于早期肝纤维化常无特征性发现，因此对肝纤维化的确切诊断尤其是分期力有不逮。

肝脏瞬时弹性成像（TE）技术检测的LSM值为慢性肝病患者提供了无创肝纤维化的评价方法，对区分肝硬化或轻度肝纤维化相对可靠，但对中间区域的肝纤维沉积程度不能明确分期，并且其受患者肥胖、肋间隙狭窄及明显腹水、操作者经验等因素限制，所测的LSM值会受多种因素影响而升高，如ALT或胆红素水平升高、高BMI、肝外胆汁淤积可能等。

Fibro Test需同时检测多个指标，经综合判断才能得出相应结论，但亦并不能将肝纤维化进行准确分期，一项研究对比结果显示，其测值和病理检测之间的差异可达28.7%之多。

血清学检查透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原N端肽（PⅢPN-P）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、层黏连蛋白（LN）的肝纤维化四项指标，虽有助于了解CHB发展过程中纤维化的演变和转归，但其动态观察的临床意义远大于某一次的检测结果，作为评价肝脏功能损伤程度的指标，需和肝功能的其他指标结合进行，才能够体现其价值。

上述四项指标主要反映纤维的增生而非堆积，非肝病特有，血清胆红素、ALT、γ-球蛋白、白蛋白、凝血酶时间等水平变化可影响结果的准确性，还易受糖尿病、肾小球硬化、其他器官纤维化等疾病状态的干扰，陈旧性肝硬化、部分晚期肝硬化、肝萎缩者的某些指标不一定增高。另外肝内外的炎症活动会影响其水平，肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清除率，单一指标升高对肝纤维化的诊断意义有限。

其他常规血清学指标和血清学诊断模型如血常规、FIB-4、APRI等具有无创便捷、可重复评估等优势，但均存在肝脏特异性差、灵敏度低等局限性。

壳多糖酶3样蛋白1检测^[1~5]

壳多糖酶3样蛋白1（chitinase 3-like1，CHI3L1）近年来脱颖而出，较好地弥补了目前常用纤维化检查方法的不足。

CHI3L1是一种分泌型蛋白，广泛存在于人体多个组织和器官，尤其是在炎症和纤维化病理过程中表达量显著增加。作为壳多糖酶家族的一员，CHI3L1可结合壳多糖，但无壳多糖酶的活性，参与了肝脏炎性反应、细胞增殖和分化、抑制细胞凋亡、促进血管生成及细胞外基质重构等主要病理过程，在肝脏炎症和组织重塑中起重要作用，因此在肝纤维化的诊断价值越来越受到临床关注。

CHI3L1相对分子质量为40 KD，又被称为YKL-40，属糖基水解酶家族18，包括了壳多糖酶和壳多糖酶样蛋白。2008年，国外通过对人的31个不同组织进行微阵列分析，发现CHI3L1在肝脏组织中表达水平最高。近年随着二代基因测序技术的迅猛发展，更精准地定量基因表达水平成为可能。

CHI3L1在肝脏中的表达比心脏高276倍、比肾脏高15.3倍，表明这种物质具有较高的肝脏特异性，是肝内特异性或高度肝富集的基因，尤其在区分轻度与中重度肝纤维化方面效能良好。

我国的研究与开发贡献

早在2014年，我国就取得了“壳多糖酶3样蛋白1”的首张全球注册证书，并命名了“壳酶蛋白”作为CHI3L1的简称，当阈值为78.48 ng/mL时，CHI3L1诊断晚期纤维化灵敏度与特异度分别为91.8%和91.7%。通过与临床大量数据及现行其他纤维化评估技术方法的对比分析，发现CHI3L1和肝硬化的临床或病理诊断符合率为90.1%。在检测灵敏度方面，比肝纤四项提高了27%，比Fibroscan提高了22%，所以也被称作“甘纤尺”。

目前，CHI3L1已经进入多个国内外的指南，包括2019和2022版《慢性乙型肝炎防治指南》，欧洲肝病学会《肝病评估和预后无创检测临床指南》（2021年版）等。

CHI3L1调控肝纤维化的机制^[3,5~9]

迄今已发表的研究文献表明，CHI3L1在肝脏炎症和组织重塑中扮演着重要角色，且可在肝脏中特异性表达，其调控肝纤维化的作用机制主要表现在：①细胞水平激活：激活肝星状细胞、肝巨噬细胞（枯否细胞/单核细胞来源）的活化与增殖，参与肝纤维化的形成；②信号传导通路：CHI3L1的催化区域和IL-13Rα2（IL13受体alpha2）的胞外区域特异性地结合，激活MAPK/ERK、AKT和Wnt/β-catenin信号转导，调节一系列细胞反应，包括氧化损伤、炎性体激活，TGF-β产生，TGF-β促进胶原蛋白等肝纤维化蛋白的产生；③基质蛋白组成：作为分泌的细胞外基质蛋白的组成部分，参与纤维化形成，同时通过信号通路，形成正向反馈，加速纤维化进程。

CHI3L1作为CHB相关肝纤维化和肝硬化标志物的研究^[6,8~12]

国外一项研究显示，无论ALT正常或轻度升高，在CHB患者不同肝纤维化分期之间的CHI3L1表达水平均有很大差异。CHI3L1不仅可区分ALT正常组CHB人群肝纤维化的分级F0~F2和F≥3，且对ALT轻度升高患者，其区分效果基本不变（F0~F2和F2~3）。

研究还与常见的分期模型进行了比较，发现CHI3L1在区分F0~F2和F≥3，或者F0~F3和F≥4肝纤维化时，，无论是针对ALT正常人群，还是针对ALT少量增高的人群，都比AST-血小板指数（APRI）、FIB-4等模型表现优异。

国内一项研究通过比较98例不同肝纤维化分期（S）肝活检组织标本的CHI3L1的表达水平，发现血清CHI3L1表达随肝纤维化程度的增加而增加。S0和S1期的CHI3L1差异无统计学意义。在S0~S1组中，CHI3L1的中位值为46.51 μg/L，平均值为64.79 μg/L。在S2者中，CHI3L1的中位值为69.48 μg/L，平均值为130.04 μg/L。在S3~S4的患者中，CHI3L1的中位值增加到188.88 μg/L，平均值为277.46 μg/L。

3组不同肝纤维化阶段者的比较显示，CHI3L1水平在S0~S1者和S2者中差异有统计学意义。同时发现S2和S3~S4者的CHI3L1水平差异亦有统计学意义。故CHI3L1能区分与HBV相关的肝纤维化的不同阶段。以CHI3L1＞73.4μg/L的标准诊断晚期纤维化时，实质性和晚期肝纤维化的CHI3L1差异灵敏度为0.941，特异度为0.877。

另一项在168位健康受试者和85例CHB患者（病理活检肝纤维化S3、S4期）中的验证试验发现，以73.4 μg/L为临界值时，验证集合的灵敏度为0.918，特异度为0.871。当以78.48μg/L为临界值时，CHI3L1诊断晚期肝纤维化的AUC为0.96，灵敏度和特异度分别为0.918和0.917。

还有研究在36例显著肝纤维化患者和50位健康受试者血清中比较CHI3L1和HA、原骨胶原（PCDI）、层黏连蛋白（LN）和CⅣ发现，诊断晚期纤维化CHI3L1的AUC值为0.99，是5个标志物中诊断肝纤维化分期最佳的血清学标志物。

CHI3L1作为抗HBV疗效跟踪和预后的研究^[7,9,11]

国外研究比较了CHI3L1在CHB患者中应用干扰素治疗前后的变化，在50例治疗有效者中，第20周的血浆CHI3L1比治疗前显著降低，而在治疗无效者中，CHI3L1无变化，对干扰素治疗有良好应答者CHI3L1水平降低。一组CHB患者抗病毒治疗78周后和治疗前的CHI3L1水平比较，发现治疗后CHI3L1的检测值显著下降。研究者认为CHI3L1将来有望成为替代肝活检的无创诊断技术，可作为连续跟踪和评估CHB抗HBV及抗纤维化治疗后肝硬化状况动态演变的良好参考指标。

国外还有研究发现，CHI3L1水平可作为CHB肝衰竭患者肝移植后是否会发生快速纤维化及其进展与否的有用标志物。肝移植后6个月内，若血清CHI3L1测值＞200 μg/L，预测快速纤维化进展的准确率高达96%。若在应用核苷（酸）类似物（NAs）或干扰素类药物抗HBV治疗期间，尤其是在二者序贯或联合用药，追求功能性治愈时，如果CHI3L1持续升高或居高徘徊不下，常预示肝纤维化的持续进展，需及时加用抗纤维化治疗，否则预后不佳，难以及时达到理想的停药水平。

现代研究^[12,13]

新近的多项研究显示，血清CHI3L1水平和肝活检发现的肝纤维化程度高度相关。一项研究纳入685例未经治疗的CHB患者，其中460例患者ALT水平低于正常值上限（ULN，40 U/L）的两倍。研究者将所有ALT＜2×ULN的患者分为试验组和验证组，旨在评估CHI3L1作为肝纤维化诊断标志的可行性。数据显示，在ALT正常或轻度升高（＜2×ULN）者中，CHI3L1模型可识别肝纤维化，且CHI3L1在评估肝纤维化方面优于其他无创方法（包括LSM，AUC为0.97）。

美国哈佛大学研究团队针对87例初始感染后6个月内未能清除病毒的HBV感染患者的10年跟踪数据显示，CHI3L1水平和肝中壳酶蛋白的RNA水平成正比；而肝纤维化的年进展率亦和CHI3L1的水平呈正相关（r=0.892，P＜0.001）。

对于免疫耐受（IT）期的CHB患者，通常需要肝活检/非侵入性肝纤维化检查等额外的充分证据，才能确定是否需要抗HBV治疗。

在2024年3月召开的第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）上，我国研究人员披露了“基于CHI3L1的HBV感染免疫耐受期肝脏严重程度预测模型”的研究，通过对44例IT期CHB分析发现，CHI3L1与慢性肝病肝纤维化的进展密切相关，且与其他标志物如IV型胶原和FIB-4评分结合，可进一步提高诊断的准确性。

随机分组还发现，IT期CHI3L1的异常测值、ALT/AST升高、白蛋白下降是肝组织病理学严重程度（肝坏死性炎症、肝纤维化和治疗指征）的独立危险因素，而联合三者组成的诊断模型（CAA指数），对CHB患者IT期肝组织病理学严重程度有较大的诊断价值，利于评估患者肝脏病变的严重程度，并帮助患者确定是否需要给予“单抗”（抗病毒）或“双抗”（抗病毒+抗纤维化）治疗。

多项在AASLD披露的信息还提示，在ALT正常的CHB患者中，只要CHI3L1水平超过79 ng/mL，无论ALT正常与否，HBV DNA载量高或低，均可启动抗HBV治疗，被认为是可以帮助完成WHO关于2030年消灭肝炎导致的公共卫生威胁目标的一个极佳和极简方案。

CHI3L1检测的临床意义^[12~14]

综合目前的研究报道，CHI3L1的检测具有以下临床意义：①有效预测早期肝纤维化和跟踪肝纤维化的进程，同一肝纤维化分期者，CHI3L1水平随肝纤维化程度的加重而升高，对未治患者肝纤维化分期有辅助诊断作用；②用于抗病毒或抗肝纤维化治疗的动态监测和伴随诊断，益于抗病毒治疗后的动态观察和疾病进展程度的预测及抗肝纤维化治疗中的伴随诊断和疗效跟踪；③用于移植肝肝纤维化进展的早期诊断和进展速度的预测。

总之，由于CHI3L1在肝脏中可高度特异地表达，且能在肝库普弗细胞（KCs）中被诱导表达从而激活肝脏星状细胞，可能直接参与肝纤维化的形成和维持，因此CHI3L1检测可用以协助诊断病毒性肝炎、药物性肝损害、酒精性肝硬化和脂肪肝等多种因素导致的肝纤维化和肝硬化，同时能够较为精准地区分不同时期的肝纤维化，对患者进行抗HBV治疗或抗纤维化治疗的评价、指导具有相应意义。

CHI3L1检测的无创和简便特征，可定期连续进行从而跟踪抗HBV治疗和抗纤维化治疗的效果，有望成为减少或替代肝脏穿刺的有用指标。

END

参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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