低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者不确定期临床特征分析

健康 2024-12-07 20:53 北京

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周路路,白萧萧,东冰,辛杰晶,徐光华,刘娜. 低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者不确定期临床特征分析[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：970-975.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20231028-00158

通信作者：刘娜，延安大学附属医院感染病科延安市重点实验室

— 摘要 —

目的

分析低病毒载量乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的不确定期临床特征。

方法

回顾性收集139例2013年9月至2021年7月于延安大学附属医院感染病科就诊的丙氨酸转氨酶（ALT）持续正常低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者，根据患者基线乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平分为低HBsAg组（n=59）和高HBsAg组（n=80）。分析两组患者基线和随访终点各指标变化情况，比较两组患者随访结束时HBsAg下降≥0.5 log 10IU/ml率、HBV DNA阴转率、ALT持续正常率以及肝脏硬度测定值（LSM）持续正常率。计量资料组间比较采用 t检验或非参数Mann-Whitney U检验、Wilcoxon符号秩和检验；计数资料组间比较采用 χ2检验或Fisher确切概率法。

结果

两组患者基线年龄、性别、HBsAg差异有统计学意义，乙型肝炎家族史、随访时间、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA、ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）、白蛋白（Alb）、LSM差异无统计学意义。低HBsAg组患者HBsAg、抗-HBc、ALT水平随访前后差异有统计学意义，抗-HBe、HBV DNA、AST、Alb、LSM水平差异无统计学意义；高HBsAg组患者HBsAg、抗-HBc随访前后差异有统计学意义，抗-HBe、HBV DNA、ALT、AST、Alb、LSM差异无统计学意义。66例患者随访过程中行肝组织活检，27.27%患者肝组织存在中度损伤。低HBsAg组45.76%患者随访终点HBsAg下降≥0.5 log10IU/ml，10.17%患者HBV DNA阴转，88.14%患者ALT持续正常，96.61%患者LSM持续正常；高HBsAg组3.75%患者HBsAg下降≥0.5 log10IU/ml，无患者出现HBV DNA阴转，90.00%患者ALT持续正常，98.75%患者LSM持续正常。两组患者随访结束时HBsAg下降率（45.76%与3.75%， χ²=32.975，P＜0.001）、HBV DNA阴转率（10.17%与0，χ²=6.219， P=0.013）差异存在统计学意义，ALT和LSM持续正常率的差异无统计学意义。

结论

绝大多数低病毒载量HBeAg阴性的不确定期慢性HBV感染者长期处于持续低病毒血症，部分患者肝组织存在损伤，可能进展为肝硬化、肝癌，只要其HBV DNA阳性，均应启动抗病毒治疗。

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然史分为乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、HBeAg阴性慢性HBV感染、HBeAg阴性CHB4个期，其变化是动态复杂的，反映了病毒状态与宿主免疫应答之间的相互关系^[1,2,3,4]。部分患者HBV血清学标志物、HBV DNA、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和肝脏病理学模式不同于上述4个传统分期，临床称为不确定期慢性HBV感染^[5,6]。近期研究发现不确定期慢性HBV感染者肝组织存在损伤，进展为肝癌风险较高，而抗病毒治疗会改善部分患者的预后^[7,8,9,10]。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[1]将HBeAg阴性慢性HBV感染者定义为ALT持续正常、HBV DNA检测不到、血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）处于低水平（＜1000 IU/ml），肝组织无或仅有轻度炎症，可伴有不同程度的肝脏纤维化。基于此，本研究回顾性分析低病毒载量（HBV DNA＜2000 IU/ml）HBeAg阴性慢性HBV感染者不确定期临床特征，从而为临床诊疗提供参考依据。

资料与方法

1.研究对象和设计：回顾性收集2013年9月至2021年7月延安大学附属医院感染病科门诊和/或病房就诊的ALT持续正常低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者，根据患者基线HBsAg水平分为低HBsAg组（＜1 000 IU/ml）和高HBsAg组（≥1 000 IU/ml）。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[1]诊断标准，HBsAg持续阳性（＞6个月），HBeAg阴性，抗-HBe、抗-HBc阳性；（2）所有患者随访1年以上且ALT和肝脏硬度测定值（liver stiffness measurement，LSM）持续正常，10 IU/ml≤HBV DNA＜2 000 IU/ml；（3）所有患者入组前均未使用核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]和/或干扰素抗病毒治疗。排除标准：（1）合并其他肝炎病毒、巨细胞病毒感染；（2）合并酒精性肝炎、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病和自身免疫性肝病；（3）接受化疗或应用免疫抑制剂的患者；（4）资料缺失或失访的患者；（5）已诊断为肝硬化、肝癌的患者。该研究获得延安大学附属医院伦理委员会批准（批件号0000-0002-9842-0112），并由于是回顾性研究而免除了患者的知情同意。

2. 随访：所有患者每6～12个月复查1次，复查指标包括HBsAg、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA、ALT、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，Alb）、甲胎蛋白、LSM和腹部彩色多普勒超声；随访终点为患者启动抗病毒治疗或诊断为肝炎活动、肝衰竭、肝硬化、肝癌或HBsAg自然阴转。HBV DNA阴转：随访终点患者至少连续2次HBV DNA＜10 IU/ml或＜100 IU/ml；ALT持续正常：随访过程中患者ALT持续≤40 U/L；LSM持续正常：随访过程中患者LSM持续＜7.3 kPa。

3.统计学方法：采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，所有数据均进行正态性检验，计量资料服从正态分布用均数±标准差（ x¯± s）表示，组间比较采用独立样本 t检验或配对 t检验；不服从正态分布则用中位数和四分位间距[ M（ Q1， Q3）]表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验或Wilcoxon符号秩和检验。计数资料组间比较采用 χ2检验或Fisher确切概率法。以 P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 一般资料：收集符合要求的患者共139例，低HBsAg组59例，高HBsAg组80例；两组患者基线年龄、性别、HBsAg差异有统计学意义（P<0.05），乙型肝炎家族史、随访时间、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA、ALT、AST、Alb、LSM差异无统计学意义（P>0.05）。见表1 。66例患者随访过程中行肝活检，低HBsAg组20例，15.00%存在中度肝组织损伤（A2/F2）；高HBsAg组46例，32.61%存在中度肝组织损伤（A2/F2）。见表2 。

2. 随访终点各指标变化情况及临床特征：低HBsAg组患者HBsAg、抗-HBc、ALT随访前后差异存在统计学意义，抗-HBe、HBV DNA、AST、Alb、LSM差异无统计学意义；高HBsAg组患者HBsAg、抗-HBc随访前后差异存在统计学意义，抗-HBe、HBV DNA、ALT、AST、Alb、LSM差异无统计学意义。见表3 。低HBsAg组27例患者随访结束时HBsAg下降≥0.5 log10IU/ml，6例患者HBV DNA阴转，52例患者ALT持续正常，57例患者LSM持续正常；高HBsAg组3例患者HBsAg下降≥0.5 log10IU/ml，无患者HBV DNA阴转，72例患者ALT持续正常，79例患者LSM持续正常。两组患者随访终点HBsAg下降率、HBV DNA阴转率差异存在统计学意义，而ALT和LSM持续正常率差异无统计学意义。低HBsAg组4例患者随访结束同时出现HBsAg、HBV DNA阴转，达到乙型肝炎康复（HBsAg阴性、HBV DNA阴性、ALT正常），无患者进展为肝硬化、肝癌；高HBsAg组无患者出现乙型肝炎康复，2例患者进展为肝硬化，无患者进展为肝癌。见表4 。

讨论

既往国内外各大CHB防治指南均是根据HBV感染自然史决定是否对患者进行抗病毒治疗，近年来随着抗病毒治疗适应证的逐步放宽，慢性HBV感染管理模式已发生改变，但对低病毒载量HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染者抗病毒治疗仍存在争议^[1,11,12] 。有学者认为这类患者肝硬化、肝癌发生率低，部分患者可以自发出现HBsAg清除，一般不推荐抗病毒治疗，然而研究发现部分患者肝组织存在损伤，与健康人群相比HCC及终末期肝病的发生率明显升高^[7,8,10]，聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，PEG-IFN）序贯或联合NAs可以显著提高这部分患者的HBsAg清除率^[13,14,15]，因此建议积极抗病毒治疗。可见目前国内外学者对这部分患者临床管理意见尚未达成一致，故本研究回顾性分析其临床特征，以期为临床诊疗提供帮助。

66例患者随访过程中行肝活检，约27.27%患者肝组织存在中度炎症和/或纤维化，10.79%患者随访过程中出现ALT一过性或持续升高，2.16%患者LSM高于正常水平，提示长期低水平HBV DNA复制导致部分患者肝组织存在损伤，甚至进展为肝硬化、肝癌，及早启动抗病毒治疗可能会改善其预后。进一步分析发现两组患者随访结束时抗-HBc均出现降低，有研究发现定量抗-HBc可以反映ALT正常或轻度升高CHB患者肝脏炎症严重程度，随访结束时患者抗-HBc出现自发下降，可能与其肝脏炎症有关^[16,17,18]。ALT可以准确反映肝脏炎症活动情况，是慢性HBV感染者抗病毒治疗指征的主要指标之一，有研究发现目前所设定的ALT正常上限值可能被高估，尤其是慢性HBV感染者^[19,20,21]。韩国一项队列研究分析12 486例CHB患者ALT与肝病相关病死率的关系，结果显示男性ALT＞34 U/L和女性＞30 U/L患者的肝病相关病死率显著升高^[22]。本研究低HBsAg组患者随访结束时ALT水平出现自发降低，但与其预后的关系需进一步研究证实。

本研究共纳入139例低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者，低HBsAg组患者中位随访32个月，高HBsAg组患者中位随访36个月，两组患者随访结束时HBsAg均降低。低HBsAg组患者随访结束时6例出现HBV DNA阴转，其中4例患者同时出现HBsAg阴转；高HBsAg组无患者出现HBV DNA、HBsAg阴转，2例患者在随访过程中进展为肝硬化。

近期有研究发现长期接受NAs治疗的CHB患者，抗病毒过程中出现持续低病毒血症不仅促进肝纤维化进展，而且增加肝癌发生风险^[23,24,25]。有证据表明HBeAg阴性、低病毒载量慢性HBV感染者HBsAg≥1 000 IU/ml发生肝脏恶性肿瘤的风险显著高于HBsAg＜1 000 IU/ml患者^[26,27]。本研究绝大多数入组患者HBV DNA长期处于低水平复制，属于自然状态下的持续低病毒血症^[28]，意味着其存在肝纤维化进展，发生肝硬化、肝癌风险明显升高，尤其是HBsAg处于高水平的患者。

近年来随着对抗病毒治疗方案的不断探索，越来越多循证医学证据表明PEG-IFN单药或序贯联合NAs可以显著提高低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者HBsAg清除率^[29,30]。Wu等^[31]对142例HBsAg＜1 500 IU/ml低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者予以PEG-IFNα治疗48周，HBsAg清除率为43.3%，随访至72周增加为50.7%。而Zeng等^[32]研究表明HBeAg阴性慢性HBV感染者接受PEG-IFN治疗前基线HBsAg水平越低（<20 IU/ml），其HBsAg清除率越高。HBsAg清除可以显著降低CHB患者肝癌的发生风险，越早清除其预后越好^[33,34]。

因此，笔者认为低病毒载量HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染者应积极抗病毒治疗，尤其是PEG-IFN序贯或联合NAs可以显著降低患者HBsAg水平，对于部分合适的人群及早实现HBsAg清除从而改善其预后。

综上所述，低病毒载量HBeAg阴性的不确定期慢性HBV感染者并非疾病良性状态，绝大部分患者长期处于自然状态下的持续低病毒血症，肝组织存在损伤，甚至进展为肝硬化、肝癌。只要患者HBV DNA阳性，均建议抗病毒治疗。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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新检验方法助力慢乙肝功能性治愈的疗效评价（二）：壳多糖酶3样蛋白1

低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者不确定期临床特征分析

肝细胞Hedgehog信号通路抑制通过促进衰老加速MASLD疾病进程

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