2024年7月26日，CDE化学药学一部老师们在长三角分中心上海举办公益培训班，主题涵盖创新药研发与药学研究等方面。这是CDE继2023年4月26日在长三角分中心上海地、2023年5月26日在大湾区分中心深圳地举办沟通交流共性问题培训后，审评老师们再次不远千里帮助创新药企业指明方向，创新药要以临床价值为导向，同时带来专业知识，帮助企业温习创新药研发和沟通交流共性问题相关主题。
上午场培训共两个重要主题，1.原料药审评共性问题和技术要求；2.制剂审评共性问题和技术要求。接上一篇笔记，本文将主要分享制剂审评共性问题和技术要求的关注点。
创新药药学开发的一个突出特点，渐进性、阶段性和不确定性，在不同开发阶段的侧重点不同。I期之前，新药要尽快得到IND批准上临床，企业要尽量确保临床样品的安全性。关键临床临床之前，通过爬坡找到安全耐受剂量和起效剂量。进入关键临床后确证药品的有效性，企业得到新药上市的关键性数据。
首先制剂中常见的共性问题包括杂质研究、溶出度、处方工艺研究、晶型、质量标准、变更和其它。
CDE分别在2022年和2023年发布了药品上市前和药品2期进3期的共性问题指南，对应了两次非常重要的沟通交流机会。企业应充分把握阶段性里程碑时间，与监管机构沟通药学研究进展和研究计划，防患于未然。上述共性问题应该是这两次会议重点需要与监管机构达成一致的主题，无它。
不同临床阶段，药学开发会有不同的要求，工艺、处方、质量标准等研究积累know-how，逐渐趋于成熟，因此临床阶段变更是常见且值得重视的活动。
对于制剂来讲，变更共性问题是研究不充分、未充分评估变更对制剂质量的影响，变更后对比桥接研究不足。
举例说明：
案例1:某胶囊剂，拟定III期样品相比I/II期变更了处方中崩解剂种类。混粉灌装胶囊工艺变更为湿法制粒灌装胶囊工艺。
存在问题：溶出曲线对比仅采用一种介质（快速溶出，区分力存疑）
分析：处方工艺发生了重大变更，建议参考临床期间变更指南进行变更前后的全面对比，包括：制剂变更前后CQA对比，多种溶出介质中的溶出行为对比、体内暴露量的对比，以及收集稳定性数据，以支持该变更可用于III期临床试验。
案例2:III期过程中变更，某胶囊剂，BCS IV类，I期、II期及部分III期研究，采用混粉直接灌装胶囊工艺，工艺放大过程中发现粉体流动性较差，后变更工艺湿法制粒灌装胶囊，且涉及生产场地变更。
存在问题：III期过程中变更
分析：全面对比变更前后的质量，包括有关物质、含量、装量差异，不同介质溶出曲线（关键临床、BE批、注册批、工节验证批）。
BE桥接：对直填胶囊和湿法制粒胶囊开展了健康受试者体内的生物等效性试验。
关键临床期间工艺变更和生产场地变更，大大提高产品风险，因此需要做非常全面的变更前后对比，包括体外和体内研究。
案例3:III期后变更，某片剂，BCS II类，III期临床后，原料药和制剂产地变更、批量放大。
存在的问题：经质量对比，部分介质溶出曲线不相似、批间波动较大
分析：PNDA沟通，研究分析变更后溶出度批间波动的原因，加强原辅料、生产工艺等控制。
BE桥接：开展工艺验证批次和III期临床批次在健康受试者体内的生物等效性试验。
关键临床完成后，制剂和原料药产地都有变更并有批量的放大，制剂质量对比出现波动或不一致的情况，对于产品申请上市有重大的影响，比如工艺的稳健性、变更前后产品的体内生物等效性等。对于这种变更情况，最好的建议是上市完成后再进行场地的变更，上市后变更要么是备案，要不是补充申请进行体内生物等效性对比，相对于上市前变更，风险降低。
上述3个案例都涉及变更，变更所处阶段不同，进行的对比研究也会不同，风险大小也会不同，因此药学变更非常考验团队的决策力和计划力，既要把控渐变性，又要满足合规性，还要不影响新药快速上市的目标。
总结
制剂开发重点包括处方工艺研究、溶出方法开发、变更研究、质量标准制定及杂质研究。对于难溶性化合物，其溶解度pH曲线会串起整个溶出方法开发的起点。一个好的溶出方法，能较好的把控制剂研究期间变更的质量对比一致性。
对于拟用药品加快上市注册程序（如附条件批准程序等）的创新药，关键临床试验前（如|期临床试验前）药学要求一致，此类药品申报上市需符合上市申请技术要求。
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