2024年7月26日，CDE化学药学一部老师们在长三角分中心上海举办公益培训班，主题涵盖创新药研发与药学研究等方面。这是CDE继2023年4月26日在长三角分中心上海地、2023年5月26日在大湾区分中心深圳地举办沟通交流共性问题培训后，审评老师们再次不远千里帮助创新药企业指明方向，创新药要以临床价值为导向，同时带来专业知识，帮助企业温习创新药研发和沟通交流共性问题相关主题。
接上一篇笔记，上午场培训共两个重要主题，1.原料药审评共性问题和技术要求；2.制剂审评共性问题和技术要求。本文将主要分享原料药审评共性问题和技术要求的关注点。
原料药共性问题主要有5个大类：起始原料、工艺过程控制、杂质研究、致突变杂质/亚硝胺类杂质和质量标准、晶型。
不同临床阶段企业应关注不同的指南要求，比如，I期阶段，应关注新药I期临床试验申请技术指南，化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求，及化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表。我们知道对于新药来讲，药学开发有其不确定性和渐进性，在不同阶段企业应熟翻不阶段的技术要术，与临床开发一起，既不超速，也不耽误，一个团队的密切沟通和无缝配合非常重要。
起始原料的指认和控制研究主要参考ICH Q11及ICH Q11问答，多数共性问题可以得到解决。其中最重要核心的问题，要弄清楚起始原料的杂质谱和清除研究，参考ICH Q11的附录决策树，对其杂质研究透了，会大大降低其指认不认同的风险。
其次，有关物质方法开发重点关注专属性，即主峰与相邻杂质、杂质与杂质之产的分离度。开发时，关注强降解试验，根据原料药降解途径、贮藏等研究的需要，对强降解试验结果评估总结，关注杂质的分离度、主成分峰纯度。
临床研发期间如有方法转移，对于有关物质的方法需要进行转移的研究，要么进行方法转移，要么进行全验证，仅仅进行简单的确认是不足的。
杂质限度是原料药质量控制研究的重要主题。早期杂质的限度可以适当的放宽，以确保新药可以快速上市。在进入关键临床阶段，原料药工艺要基本锁定，其杂质要求也要相应的收严。关键临床阶段原料药中的杂质（包括新杂质）水平如超过已有的动物安全性试验支持的水平，需要改进工艺降低临床样品的杂质水平，或提供支持相应杂质水平的安全性依据。
第三，致突变杂质评估和亚硝胺类杂质评估独立分开。这一点非常重要，致突变杂质参照ICH M7指南进行分析与评估，相应的限度、控制策略和要求在该指南中很明确，按步就班评估，并形成致突变杂质的报告，在IND阶段和NDA阶段都需要准备好当前阶段的评估内容，以备监管需要。
亚硝胺杂质有非常明确的毒性，基于不同结构有不同的PDE和限度控制。常规要求参考CDE、FDA和EMA等亚硝胺指南，进行评估并形成报告。2023年8月，FDA发布了一个新指南，原料药结构相关的亚硝胺类杂质（NDSRIs）指南，EMA紧随其后更新了亚硝胺指南，增加了NDSRIs的限度和评估内容。
针对NDSRIs，国内虽没有发布相应的指南，但这次培训中，CDE明确了企业需要关注这类杂质，并进行相应的风险评估。原料药和制剂的生产过程中都有可能产生此类杂质，因此企业要参考FDA、EMA和WHO指南进行相应的评估。
NDSRIs的评估策略可参考如下，对于高风险存在的NDRSIs，需要定向合成，建立超灵敏度的方法。检测是次要的，主要的是建立这类杂质的控制策略。
最后一个变更案例，如下：
某原料药变更了生产场地和结晶工艺，变更了有关物质方法。主要问题：
未研究产地变更、结晶工艺变化对原料药CQAs的影响；
未考察原料药晶型是否发生变化；
未关注有关物质方法变更圣约翰杂质分离检出能力。
安全性影响，场地和结晶工艺的变化对原料药杂质行为的影响进行研究；有效性和安全性影响，考察原料药晶型和粒度的变化，这两者会影响原料药的稳定性，及制剂的溶出和稳定性。
有关物质方法变更，需要进行前后代表性样品的桥接，必要时并行检测一段时间的稳定性样品，同时评估安全性样品，检测能力应不低于老方法。
参考临床期间变更指南，进行充分的变更研究并进行申报，降低注册风险。
总结
原料药开发的重点包括起始原料的指认，有关物质方法的开发，以及致突变杂质/亚硝胺类杂质的评估。如企业在关键临床前能把原料药的工艺锁定，并充分研究以上的重点，对于后期新药开发是非常有利。
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