最近，美国明尼苏达大学Thomas R. Hoye课题组报道了一种无金属参与炔的[3+2]环加成/环丙烷化串联反应，可以高原子经济性合成一系列稠合多环环丙烷化合物。反应中，2-炔基亚氨基杂环先和亲电性炔烃发生分子间[3+2]环加成得到游离卡宾中间体，然后和连接的烯烃双键发生分子内环丙烷化生成多环环丙烷。连接烯基片段的性质会影响卡宾生成和随之而来的竞争性反应速率。许多底物参与的反应会生成亚稳定性环丙烷中间体，易于通过新颖机制发生进一步碎片化得到有趣异构体产物。引入可解离硅氧烷基团，可以实现形式分子间环丙烷化，并得到环丙醇衍生物。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c10897）。
作为最简单张力碳氢化合物，环丙烷类化合物吸引了众多有机化学家注意力，其制备方法和独特活性都源于其张力性质。环丙烷类化合物在促进药物发展方面也扮演着重要角色（Figure 1a）。
与和其功能等同的金属配位卡宾体不同，游离卡宾（R2C:）是通过适当官能团化前体经碎片化得到。其通用生成方法，是通过重氮化合物或双吖丙啶（diazirenes）经热解或光化学反应脱去氮气，或通过RCH2X化合物发生ɑ-消除脱去卤化氢得到，缺乏原子经济性。相比之下，保持反应物中所有元素的游离卡宾生成方法，具有高原子经济性，但相关报道极少。最早报道的案例是DMAD（丁炔二酸二甲酯）的氧化二聚和四聚反应。酰基硅烷的光解C-O硅基迁移，是另外一个案例。1999年，Nakatani和Saito等人报道了炔的分子内光化学反应（J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8221–8228），可以生成杂芳环游离卡宾（Chem. Rev. 2013, 113, 7179–7208）。
Thomas R. Hoye课题组最近发现适合配对的炔烃能互相反应生成卡宾中间体（Nat. Chem. 2024, 16, 1083−1092）。如Figure 1b所示，众多稳定的亲电性炔烃B，能够和许多含2-炔基亚氨结构的不同氮杂环发生反应，生成游离中间体C。这种中间体具有两种主要共振形式，即两性离子C±和卡宾C:，且表现出大量属于卡宾的经典反应活性，例如C-H插入、1,3-偶极环加成等。当2-炔基吡啶衍生物2和DMAD (1)在1,1-二氯乙烯3中加热反应时，会发生分子间游离卡宾被捕获的环丙烷化反应，得到环丙烷4这一单一产物（Figure 1c）。
（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于Figure 1c已报道的分子间环丙烷化反应，Thomas R. Hoye课题组进一步实验基于游离卡宾中间体的分子内环丙烷化反应，并探索2-炔基吡啶化合物末端所连接烯基片段对反应的影响。如Figure 2所示，带多种末端烯基片段的2-炔基吡啶5a-j可以和DMAD在DCE中加热反应，经游离卡宾中间体D发生环丙烷化，以可观产率得到吲嗪类环丙烷化产物6a-j。反应所兼容的相关烯基包括：带偕二甲基的含醚烯基、含硅氧基烯基、含呋喃基烯基、含吲哚基烯基，酰胺N上的烯丙基、含苯基和酯基的烯基、ɑ,β-环己烯酮上的烯基。产物6a-i的核磁谱图能发现色谱法无法发现的阻转异构现象，6j则存在一对能分离的阻转异构体。带酰胺基的底物5g，由于吸电子基团降低了吡啶氮亲核性，其参与反应比其它底物更慢。
（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者还探索了其它2-炔基亚胺基杂环和亲电性炔烃参与此反应的可行性。如Figure 3所示，1）带噻唑、N-甲基苯并噻唑、喹啉、哒嗪的含亚胺基杂环底物7、9、11、13，也可以在DCE中和DMAD加热反应，经游离卡宾中间体以可观产率生成环丙烷化产物8、10、12、14（Figure 3a）；2）带三氟甲基的亲电性炔烃15也兼容该反应，以中等产率得到产物16。三炔17则经HDDA（hexadehydro-Diels−Alder）反应得到亲电性苯炔中间体E，然后和2-炔基吡啶18发生反应，实现HDDA/形式[3+2]环加成/环丙烷化串联反应，得到多环产物19（Figure 3b）；3）二炔烃20能经游离卡宾中间体F发生环丙烷化，以76%产率得到产物21，并经图1所示机理得到3%副产物22（Figure 3c）。
（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图1 in SI，来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了探索副产物生成机理和影响因素，作者开展了如Figure 4所示相关实验，包括：1）丙烯酸酯23和DMAD反应，会经游离卡宾中间体G发生[2,3]-σ迁移而非环丙烷化，得到单一非理想产物24；2）和含酰胺基底物5g类似，18的炔基端所含吸电子酯基会降低吡啶氮亲核性，因此和DMAD反应比其它底物慢很多。其70°C下反应的半衰期约15小时，而5b在同样条件下反应的半衰期仅40分钟，因而除得到环丙烷化产物25外，还得到少量副产物26。26源于游离卡宾中间体H发生C-H插入、逆-[2+2]环加成脱去二氧化碳、和另一分子DMAD发生[4+2]环加成的转化；3）DMAD浓度会影响游离卡宾生成，将9参与反应的DMAD浓度从0.15M提高至0.5M，会使理想环丙烷化产物10的产率从90%降低至23%。主要是因为DMAD浓度大，会生成两性离子K，K会和另一分子DMAD发生形式[4+2]环加成反应，从而以77%产率得到副产物27。两性离子K也能经5-exo-dig环化，生成游离卡宾中间体参与理想环丙烷化反应。
（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者发现部分底物和DMAD反应不会得到环丙烷化产物，而是进一步发生碎片化得到碎片化产物。如Figure 5a所示，带呋喃基底物28和DMAD反应所得[3+2]环加成/环丙烷化产物L不稳定，易经L和M发生开环和碎片化，得到烯醛产物29-Z和29-E。29-Z在室温光照下会转化成热力学更稳定的29-E。在Figure 5b实验中，带四取代烯基的底物30和DMAD反应，除了得到主要环丙烷化产物31外，还得到经中间体N和O发生开环/6π电环化的产物32。
（Figure 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者探索形式分子间环丙烷化反应。如Figure 6所示，经[3+2]环加成/环丙烷化串联反应所得硅氧烷产物6c，可以在TBAF条件下脱去硅烷高产率得到环丙烷33，或在Fleming-Tamao氧化条件下高产率转化成环丙醇34。
（Figure 6，来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于分子间[3+2]环加成生成的游离卡宾中间体，Thomas R. Hoye课题组发展出一种新颖的[3+2]环加成/环丙烷化串联反应，为稠合多环环丙烷化合物的高效制备提供了一种新的策略。
Alkynes to (Free) Carbenes to Polycyclic Cyclopropanes
Alexander L. Guzman, Alexis N. Mann, and Thomas R. Hoye*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c10897
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