导语
近日，三峡大学生物与制药学院天然产物研究与利用湖北省重点实验室报道了一种碱调控吲哚和喹啉生物碱精准合成的方法。相关成果发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03187），第一作者为硕士研究生谭梦婷与郑昀坪，通讯作者为黄年玉、姚辉和王能中。该方法以方便易得的邻氨基查尔酮和γ-溴代巴豆酸酯为原料，在碱的调控下，实现了2,3-顺式二取代吲哚啉和环丙烷并氢化喹啉的精准合成。
吲哚和喹啉生物碱是两类结构复杂多样、生物活性显著的天然产物。迄今为止已经报道的成员超过 3000个，其中有数十个被开发成为临床药物，例如长春花碱、长春新碱等（Figure 1）。此外，通过对该类生物碱进行修饰或衍生化成功研制出的药物不胜枚举，例如以长春花碱和长春新碱为核心结构骨架，成功开发出了系列性抗癌药物—长春地辛、长春瑞滨和长春氟宁。由此可见，该类生物碱及其衍生物是新药开发的重要来源。
Figure 1. Representative Pharmaceuticals, Natural Products, and Biologically Active Molecules（来源：Org. Lett.）
由于上述两类生物碱的显著生物活性，一直受到合成化学界的高度关注。化学家们发展了一系列高效的合成策略，但是通过调控反应一次性获得两类生物碱的报道较少，目前仍具有挑战。基于前人的工作和我们团队在生物碱合成领域的研究兴趣 (Org. Lett. 2024, 26, 7576.; Org. Chem. Front. 2024, 11, 2762.; Org. Chem. Front. 2024, 11, 236.; Chem. Commun. 2024, 60, 6773.; Org. Lett., 2022, 24, 3712.; Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 2479.)，作者设想通过方便易得的邻氨基查尔酮和γ-溴代巴豆酸酯为原料，在碱的调控下发生[4+1]和[2+1]/[4+2]环加成反应，实现上述两类生物碱的精准合成（Scheme 1）。
Scheme 1. Diverse Transformations of γ-Bromocrotonates（来源：Org. Lett.）
前沿科研成果
作者首先对碱调控的[4+1]环加成反应和[2+1]/[4+2]环加成反应的反应条件进行了系统性筛选。然后分别对底物适用范围进行了探究。紧接着，作者进行了克级规模反应以及衍生化实验。值得指出的是，作者通过控制实验、氘代实验、捕捉实验等对反应机理进行了研究（Scheme 2）。
Scheme 2. Mechanistic Studies（来源：Org. Lett.）
根据机理验证实验，作者提出了可能的反应机理（Scheme 3）。邻氨基查尔酮1aa在Cs2CO3的作用下去质子化转化为中间体Int-1，随后与γ-溴代巴豆酸酯2a发生分子内SN2取代反应得到化合物9，化合物9继续在Cs2CO3的作用下去质子化变成中间体Int-2，最后发生分子内Michael加成反应得到2,3-顺式二取代吲哚啉3a。另一方面，γ-溴代巴豆酸酯2a在LiHMDS的作用下去质子化变成中间体Int-3，随后与邻氨基查尔酮1aa发生分子间Michael加成反应/分子内SN2取代反应得到环丙烷类化合物10，最后化合物10继续在LiHMDS的作用下发生去质子化/分子内Michael加成反应得到目标化合物环丙烷并氢化喹啉4a。
Scheme 3. Proposed Reaction Mechanism（来源：Org. Lett.）
通讯作者
黄年玉，男，教授，1979年生，汉族，三峡学者，天然产物研究与利用湖北省重点实验室主任，制药工程学科主任，化学学位点负责人；主持国家自科基金、湖北省教育厅项目等，在研企业委托药物合成工艺开发研究项目7项，以第一或通讯作者发表SCI论文60余篇，申报国家发明专利30项，已授权专利10余项；获湖北省自然科学三等奖、中国民族医药科学技术二等奖、湖北省科学技术进步二等奖各一次；获得湖北省优秀硕士学位论文指导奖一次，校优秀硕士论文指导奖两次，省优学士论文指导奖四次；指导大学生获得湖北省化学化工成果竞赛一等奖7次、二等奖8次。近年来一直担任Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、有机化学等学科重要期刊的审稿人。
姚辉，校聘教授，湖北省“百人计划”特聘教授，硕士生导师，博士后合作导师。2018年获新加坡南洋理工大学博士学位，受邀参加首届三峡大学首届青年学者论坛，于2019年1月加入三峡大学生物与制药学院。2020年入选湖北省“百人计划”创新人才项目。主持国家自然科学基金青年项目、湖北省自然科学基金、湖北省教育厅重点项目、三峡大学高层次人才科研启动基金等项目多项，参与国家“重大新药创制”科技重大专项、国家自然科学基金委员会与新加坡国家研究基金会合作研究项目等多项。目前已在ACS Catal., Acc. Chem. Res., Org. Lett.等期刊发表论文30余篇；RSC出版的英文专著一章；已申请发明专利20项，授权中国专利9项、国际专利1项。
王能中，校聘教授，入选湖北省海外高层次人才“BR计划”，硕士生导师。2018年5月毕业于华东师范大学获理学博士学位（导师：姜雪峰 教授），2018年10月至2022年1月在新加坡国立大学从事博士后研究（合作导师：卢一新 教授），2022年3月以青年拔尖人才引进加入三峡大学。主要从事药物和活性天然产物全合成、有机催化反应新方法、光催化研究。主持/参与国家自然科学基金、新加坡自然科学基金、湖北省自然科学基金、湖北省教育厅基金、宜昌市自然科学基金等10余项。在Chem. Soc. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Prod. Rep., Org. Chem. Front., Org. Lett.等国际主流期刊上发表SCI论文30余篇，其中一作或通讯作者论文22篇（中科院一区论文12篇，单篇最高影响因子46.2），ESI高被引论文2篇（他引466次），热点论文1篇。申请国内（际）专利20余项，目前5项获得授权。
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