南工大毛建友课题组Org. Lett.: 镍/光氧化还原催化不对称三组分交叉偶联制备富集对映体的1,1-二芳基（杂芳基）烷烃

近日，南京工业大学毛建友课题组报道了一种光镍协同催化的策略，实现了乙烯基（杂）芳烃的三组分对映选择性多米诺骨牌烷基芳基化反应，合成了一系列对映富集的1,1-二芳基（杂芳基）烷烃，产率可达88%，对映选择性可达99% ee。该策略避免了使用对空气和水分敏感的有机金属试剂和化学计量的金属还原剂，并且这种转化可以在温和的条件下进行，具有优异的化学和区域选择性。相关研究成果发表在Organic Letters上(DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03151)。

烯烃是天然产物和药物分子的重要结构单元，已成为后期功能化的平台。在过去的几年里，过渡金属催化的烯烃与碳亲核试剂和亲电试剂的三组分二碳功能化，由于其独特的构建复杂结构的能力而引起了广泛的关注（Fig.1a）。尽管取得了显著的进展，但这些方法仍然存在局限性，包括有限的底物范围，敏感的有机金属试剂的使用，以及从C(sp³)−[M]中间体中快速消除β-氢化物的并发症。为了避免使用预成型的有机金属试剂，在化学计量还原剂（Zn， Mn或TDAE）存在下，开发了过渡金属催化的还原性交叉偶联反应。后面这种方法也被应用于烯烃的三组分对映选择性二碳功能化（Fig.1b）。为了减少化学计量剂Zn粉和Mn粉的浪费，Martin课题组和许多人开发了镍光氧化还原催化烯烃与温和亲电试剂之间的还原性交叉偶联反应（Fig.1c）。Liu及其同事开发了铜催化苯乙烯的三氟甲基化反应（Fig.1d）。Maruoka及其同事利用烷基硅基过氧化物作为自由基前体，开发了铜催化乙烯基芳烃的对映选择性烷基化反应（Fig.1e）。该课题组一直致力于探索镍/光氧化还原催化的方法，以参与功能化烯烃的各种三组分反应，先后发展了光氧化还原镍催化的丙烯酸酯和磷酸乙烯酯的对映选择性还原多米诺烷基芳基化反应。到目前为止，作者发现很少有通过光氧化还原镍催化探索乙烯基（杂）芳烃的对映选择性多米诺烷基化。如果成功，这种乙烯基（杂）芳烃的多米诺骨牌转化可以提供一种生成1,1-二芳基（杂芳基）烷烃的替代方法，这种烷烃通常存在于生物活性化合物中。基于以上设想，作者实现了镍/光氧化还原协同催化乙烯基杂芳烃、芳基溴和烷基卤化物的三组分二碳官能团化反应。

图1 过渡金属催化的乙烯基（杂）芳烃对映选择性1,2二碳官能团化（来源：Org. Lett.）

作者以2-乙烯基吡啶 1a、4-溴苯乙酮2a、溴代叔丁烷3a 为原料对该反应进行了条件优化（图2），最终发现在二甲氧基乙烷（DME）和异丙醚（1:1）作为混合溶剂中加入Ni(acac)₂ (10 mol%), L1 (11 mol%), Cy₂NMe(3.0 equiv), HEH(3.0 equiv) 和4CzIPN (8 mol%)，在室温下蓝光LED照射24小时，三组分偶联产物4a的分离收率为88%，对映体过量（ee）为90%。

图2 条件优化（来源：Org. Lett.）

作者在最优条件下对该反应进行了底物拓展（图3）。首先研究了芳基溴的底物范围，总的来说，苯环上有羰基（4a - 4e）的芳基溴能以中高收率和良好的对映选择性产生相应的产物。芳环上不管是引入吸电子基团（4-F、3-F、4-Cl、3-Cl、4-CF₃、4-OCF₃）还是给电子取代基（4-Me, 3-Me，4-Et和4Cz）都能顺利进行反应。电子中性基团和扩展π体系的芳基溴以及多取代底物也可以作为良好的交叉耦合伙伴。值得注意的是，苯环的位阻对产率和对映体选择性有显著影响。2-甲基取代芳基溴在这个还原方案中是不耐受的。随后对2-乙烯基芳烃和烷基溴的普适性进行了考察，结果发现，带有5-Me、5-COOMe和5-COOEt的2-乙烯基吡啶可以以合理的产率和高的对映选择性获得目标产物。各种二级和三级烷基卤代物也能够兼容。为了进一步证明该反应的普适性，作者尝试扩展了简单乙烯基芳烃组分的底物范围。苯环上的富电子取代基和贫电子取代基都能够顺利进行烷基化反应。遗憾的是，作者在标准条件下尝试了伯烷基溴，没有得到理想的目标产物。

图3 底物拓展（来源：Org. Lett.）

为了深入了解反应的机理，作者进行了一系列控制实验（图4）。首先，为了探索该反应是否涉及自由基中间体，将2.0当量的自由基捕获剂TEMPO加入到标准条件中，结果，仅检测到痕量的交叉偶联产物4a（图4a）。然后，当叔丁基溴与乙烯基吡啶在标准条件下反应时，作者发现以23%的分离产率获得Giese加成产物（图4b）。这一现象进一步证明了反应涉及自由基中间体。为了探索在该反应中如何产生叔丁基自由基，在不存在4CzIPN、HEH和Cy₂NMe的情况下使用1.0当量的Ni(COD)₂和1.1当量的L1。发现没有得到自由基加成产物4B，这表明LnNi⁰物质不能将叔丁基溴还原为叔丁基自由基。随后，作者在没有Ni/L1的光催化剂条件下进行了与1a和3a的反应。以16%的产率获得自由基加成产物（方图4d）。该结果表明，叔丁基溴可以通过4CzIPN的还原态转化为叔丁基自由基。当采用化学计量比的Ni(COD)₂/L1、2a和3a进行反应时，偶联产物4a的产率可达20%，这表明体系中可能形成了LnNi^I物种并参与了催化循环（图4e），逐步实验表明反应先与芳基溴发生氧化加成反应，而不是先和烷基溴反应。此外，紫外/可见吸收实验排除了EDA络合物在该反应中的可能性。此外，Stern-Volmer荧光淬灭实验证明HEH 最有可能作为激发态光催化剂 4CzIPN* 的淬灭剂。

图4 机理实验（来源：Org. Lett.）

基于以上机理研究和课题组先前的研究，作者提出了反应可能的机理：LnNi⁰催化剂I与芳基溴2a进行氧化加成以形成LnBrNi^IIAr物种II，并且烷基溴通过Ni^I或还原的4CzIPN·^-进行SET（E_1/2^red = −1.21 V vs SCE）生成烷基，并与乙烯基吡啶1a进行自由基加成形成VI，其被LnBrNi^IIAr复合物捕获，形成LnNi^III中间体III。在还原消除之后，作者得到产物4a和LnNi^IBr配合物IV。该络合物被3a氧化以再生LnNi^IIBr络合物V，络合物V被还原通过光氧化还原催化方案再生LnNi⁰催化剂，从而关闭催化循环。

图5 机理推测（来源：Org. Lett.）

综上所述，开发了镍/光氧化还原催化的还原性交叉偶联以获得对映体富集的1,1-二芳基（杂芳基）烷烃。该方法的优点是避免了使用对空气和水分敏感的有机金属试剂和化学计量的金属还原剂。温和的条件使反应具有高的对映选择性，并可容纳广泛的官能团。

南京工业大学化学与分子工程学院高雪影和林庭志为该论文共同第一作者，南京工业大学毛建友教授为该论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目（22071107）、江苏省自然科学基金项目（BK20211588；BK20220328）的支持。

Nickel/Photoredox-Catalyzed Asymmetric Three-Component Cross-Coupling to Access Enantioenriched 1,1-Dirayl(heteroaryl)alkanes.

Xueying Gao, Tingzhi Lin, Yan-En Wang,  Fei Xing, Yanfeng Qiu, Dan Xiong, and Jianyou Mao

Org. Lett. 2024, 26, 41, 8792–8797

DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03151