导语
双环[1.1.1]戊烷（BCPs）作为芳烃的生物电子等排体，在药物发现研究中发挥着重要作用。因此，开发官能团化的BCP衍生物具有重要的科学意义。迄今为止，对于惰性烷烃C(sp3)−H键活化制备BCPs的方法尚未有相关报道。陕西师范大学薛东课题组基于前期研究的工作基础（Sci. China. Chem. 2024, 67, 3389; Green. Chem. 2024, 26, 5531; Org. Lett. 2024, 26, 6230; Org. Lett. 2024, 26, 7026; Org. Chem. Front. 2024, 11, 5712），报道了光促进烷烃和芳基醛与[1.1.1]螺桨烷三组分自由基偶联反应，通过进一步对BCPs产物的官能团转化，证明了该方法的实用性。相关研究成果发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03429)。
图1. 烷烃和醛与[1.1.1]螺桨烷的苄醇官能团化（来源：Org. Lett.）
前沿科研成果
双环[1.1.1]戊烷（BCPs）作为芳烃的生物电子等排体，以拥有更小的空间体积，更高的sp3杂化碳比例，改善溶解性、渗透性、代谢稳定性和特异性结合等性质而在药物设计中备受关注。从合成的角度来看，[1.1.1]螺桨烷是一种高度应变的三环结构，其桥头C-C键具有特别高的反应活性，是获得BCP衍生物最理想的合成前提。事实上，通过阴离子开环反应来高效合成BCP衍生物已经被广泛开发。然而，此类反应依赖于有机金属试剂，通常涉及多步骤反应过程。最近，Baran、Knochel、Ritter、Anderson、MacMillan、Molander等人通过多组分自由基反应在合成BCPs方面取得了重大进展（见图2A）。这些反应使用各种自由基前体，包括烷基卤化物、羧酸、烷基三氟硼酸盐、噻蒽鎓盐、重氮酯和杂芳基砜等。相比之下，使用烷烃C(sp3)−H键作为自由基前体，实现[1.1.1]螺桨烷的官能团化反应报道较少。2021年，Anderson小组采用光氧化还原和氢原子转移催化策略，实现了[1.1.1]螺桨烷和β-酮羰基的C−H键活化合成单取代α-季碳BCPs（见图2B）。然而，从更具挑战性的惰性烷烃C(sp3)−H中夺取氢原子生成烷基自由基，来合成双官能化的BCPs尚未有报道。
目前通过氢原子转移（HAT）策略来实现未活化的C−H键的各种转化已被开发，但主要限于苄基或烯丙位的C(sp3)−H键或杂原子α位的C(sp3)−H键（见图2C，左）。而直接涉及烷烃C(sp3)−H键的偶联反应仍然困难。主要归因于此类键极化程度最小，且具有较高的键解离能（96-105 kcal/mol；见图2C，右）。因此，必须提高惰性碳氢化合物的反应性以形成C−C或C−X键。作者在前期开发了无需外加光催化剂，光促进芳基醛、[1.1.1]螺桨烷和醚的三组分自由基偶联反应，构建了一系列高附加值且可用于后期官能化的苄醇、醛取代的BCP合成砌块。基于此，作者设想烷烃与芳醛的三重激发态之间的HAT过程分别产生苄醇和烷基自由基，随后这两个自由基触发[1.1.1]螺桨烷开环实现一步合成苄醇与烷基取代的BCP衍生物。
图2. 由[1.1.1]螺桨烷合成取代的BCPs（来源：Org. Lett.）
作者使用4-三氟甲基苯甲醛、[1.1.1]螺桨烷和环戊烷作为模板底物，筛选出了最佳的反应条件。随后，作者首先对芳基醛底物范围进行了考察（见图3），该反应对于含有电中性、富电子和缺电子取代基的芳基醛具有良好的适用性，均能以中等至良好的收率得到目标产物，包括甲基（6），苯基（7），甲氧基（8），甲硫基（9），三氟甲氧基（10），三氟甲磺酰基（11），卤素（12和13），以及三氟甲基（4）。值得注意的是，对于活性官能团－乙酰基（14），氰基（15）和硼酸酯（16）也表现出良好的官能团兼容性。此外，该体系对于间位取代（17−19）、邻位取代（20−23）、以及多取代（24−29）的底物也能以良好的收率得到目标产物。杂芳基醛底物也能在该反应体系下进行（30−32），尽管表现出相对较低的反应活性。遗憾的是，脂肪醛底物在该反应条件下无法得到目标产物。
紧接着，作者考察了烷烃的底物适用范围（见图3）。除了环戊烷外，具有6-、7-、8-甚至12元环的环烷烃也能以良好的产率得到双官能化的BCPs苄醇产物（33−36）。此外，胺和四氢噻吩α-位C(sp3)−H键活化在该反应条件下也是适合的，以良好的产率得到了相应的BCPs苄醇产物（37−39）。为了验证这种光促进的三组分自由基偶联反应的实用性，作者进行了克级规模反应的放大（见图4），分别以60%和55%的产率得到了目标产物13和15。
图3. 底物拓展（来源：Org. Lett.）
图4. 克级规模反应（来源：Org. Lett.）
为了进一步证明该方法的通用性以及后期功能化的可行性。作者对BCP苄醇产物进行了后期官能团转化（见图5）。BCP苄醇13可以发生光促进镍催化的醚化反应得到产物41。同时，也可以发生氧化反应得到BCP酮42；还可以发生Mitsunobu反应合成BCP叠氮化合物43，进而与苯乙炔进行铜催化的click反应得到产物45。这些成功转化的例子为发现更多含BCP骨架的生物活性分子提供了可能。
图5. BCP苄醇13的官能化衍生（来源：Org. Lett.）
为了验证反应体系可能的机理途径。作者首先在不加[1.1.1]螺桨烷的条件下进行了控制实验，对苯甲醛和环戊烷进行光照，分别以40%和45%的分离产率得到了烷烃与苯甲醛加成产物46和二醇产物47，证明了激发态的苯甲醛可以与烷烃发生HAT过程产生苄醇自由基与烷基自由基。随后，作者进行了自由基捕获实验，在体系中分别加入TEMPO、1,1-二苯乙烯和BHT进行自由基捕获实验，结果表明反应完全被抑制，并且通过高分辨质谱确定了烷基和苄醇自由基的存在。基于这些实验结果，作者推测可能的反应途径为芳基醛在紫光390-395 nm照射下，会使其从基态跃迁到到单重态，然后经历系间窜越（ISC），转变为更具反应性的三重态，然后通过烷烃与醛的三重态之间的氢原子转移（HAT）生成苄醇和烷基自由基。然后，通过自由基-自由基偶联引发[1.1.1]螺桨烷开环，形成苄醇与烷基取代的BCPs苄醇产物。
图6. 可能的反应机理研究（来源：Org. Lett.）
总结：
作者开发了一种光促进芳基醛、[1.1.1]螺桨烷和烷烃之间的一步三组分自由基偶联反应，该反应无需金属和光催化剂，可以快速构建一系列可用于后期官能化的BCP苄醇合成砌块，作者通过后续产物官能团的多样化转化进一步证明了该方法的实用性。该方法有望在药物化学领域得到广泛应用。
上述研究成果以“Benzylalcohol Functionalization of [1.1.1]Propellane with Alkanes and Aldehydes”为题发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03429）。陕西师范大学薛东教授、董建洋副研究员为共同通讯作者，第一作者为李飞博士。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费的资助。
薛东课题组简介
薛东教授课题组主要从事光催化剂的设计、合成及其参与的催化反应研究，具有生理活性化合物及手性药物的合成研究以及连续流动合成技术的开发与应用。目前已在国际知名期刊Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition、ACS Catalysis、Organic Letters、Green Chemistry、Chemistry-A European Journal、Chemical Communications等发表研究论文百余篇，获中国发明专利20多项。
通讯作者简介
薛东，陕西师范大学二级教授，博士生导师。1997年在陕西师范大学化学系获得学士学位，2005年在中国科学院成都有机化学研究所获得理学博士学位。2007年10月至2009年12月分别在美国Colorado State University和The Scripps Research Institute从事博士后研究。先后主持国家自然科学基金，陕西省自然科学基金，陕西省“创新团队”项目等，荣获2019年度“Thieme Chemistry Journals Award”奖项。目前担任陕西师范大学科技处处长、化学化工学院院长、应用表面与胶体化学教育部重点实验室主任，陕西省化学会副理事长，兼任中国化学会有机化学专业委员会委员、绿色化学专业委员会委员、应用化学专业委员会委员、均相催化专业委员会委员、国家外专局应用表面与胶体化学引智基地学术委员会委员。
董建洋副研究员，2021年在南开大学获得博士学位。2021-2023年在巴塞尔大学从事博士后研究。主持国家自然科学基金青年项目、陕西省重点研发计划项目、陕西省科协青年人才托举计划项目、陕西师范大学优秀青年创新团队培育项目。主要开展桥环骨架生物活性分子的合成及应用研究。目前以第一作者或通讯作者在Sci. Adv.; Angew. Chem. Int. Ed.; Sci. China. Chem.; Chem. Sci.; Green. Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.等期刊上发表学术论文30余篇。
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