导语
近日，广东医科大学郑佳/胡维高课题组成功报道了一种通过锌介导的连续单电子还原脱卤加氢策略，高效简洁的构建了3-偕二氟乙烯基内酰胺化合物；同时，在氘水条件下，该方法可使产物分子α-和β-位的氘代率分别高达98%/98%（图1）。机理实验研究表明，该反应经历了一个连续的单电子转移过程：首先，反应经脱氯加氢生成α-三氟亚甲基内酰胺中间体，该中间体进一步被原位生成的锌离子活化，并经还原脱氟过程得到目标分子。
图1.（图片来源：Chinese Journal of Chemistry）
前沿科研成果
构建结构丰富的偕二氟烯烃一直是有机氟化学的重要研究课题之一。偕二氟烯烃不仅是一类极具价值的含氟有机合成子，而且在制药工业中亦有广泛应用（图2a）。近些年来，化学家们开发了涉及不同类型偶联子参与的偕二氟烯烃创新合成策略。其中，通过三氟甲基烯烃加成-脱氟转化反应来实现偕二氟烯烃衍生物的合成方法备受关注。在此背景下，各类亲核试剂和自由基可被成功引入到目标分子中（图2b）。然而，必须注意的是，现有策略在构建含有偕二氟烯基杂环骨架方面仍存在局限性，目前仅有少数的成功案例。例如，2022年，Studer课题组报道了光催化长链烷基取代炔烃和二氟二溴甲烷的串联环化反应，构建了一系列偕二氟烯基取代的五元环化合物（图2c,上）。孔望清课题组开发了一种镍催化1,6-烯炔与芳基硼酸的加成-脱氟不对称环化反应，合成了具有重要药用价值的4-偕氟烯基取代的2-吡咯烷酮分子（图2c,下）。鉴于此类骨架的重要性，多样化的合成方法亟待开发。针对这一合成挑战，作者开发出了一种新颖的锌介导的连续单电子还原脱卤加氢反应，成功构建了3-偕二氟乙烯基内酰胺类化合物；此外，通过在反应体系中加入过量氘水，进一步实现了α-和β-位具有高的氘代率的双氘代衍生物的合成（图2d）。
图2. 偕二氟烯烃的重要性及合成方法（图片来源：Chinese Journal of Chemistry）
底物适用性研究表明，该反应具有良好的底物适用范围和官能团容忍性（图3）。N-芳基、N-酰基和N-烷基等官能团皆能够兼容。除了五元环系为主的吡咯烷酮类底物之外，该反应还适用于六元环系的己内酰胺和七元环系的庚内酰胺衍生的底物。当反应中加入30.0当量的氘水时，作者成功制备了一系列双氘化偕二氟烯烃内酰胺产物4, 氘代率高达98%/98%（图4）。
图3. 底物适用性研究（图片来源：Chinese Journal of Chemistry）
图4. 双氘代3-偕二氟烯基内酰胺的合成（图片来源：Chinese Journal of Chemistry）
五氟乙基取代底物在最优条件下并未生成相应目标产物，而是以78%的收率得到了副产物5。作者通过克级规模反应和产物衍生化，进一步证实了该方法的实用性。在标准条件下，首先制备得到了1.94克2a，2a经过氢化和烯烃异构化分别得到新的含氟化合物6和7。此外，作者通过克级规模合成和氢化，进一步得到了含有酚羟基的分子8，该分子与奥沙普秦化合物经酯化过程得到了化合物9，成功实现了药物活性分子的引入（图5）。
图5. 产物衍生化（图片来源：Chinese Journal of Chemistry）
此外，作者进行了一系列控制性实验来探究反应机理。当使用1.0当量的锌粉时，在3a化合物的烯基位置观察到了氘代现象，氘代率为91%（图6a），这表明3a分子中的烯基氢来自于水。3a在最优条件下并不能转化为目标产物（图6b），但是当在最优条件的基础上加入2.0当量的ZnCl2时，作者能够以41%的分离收率得到目标产物2a（图6c）。这说明反应体系中原位生成的二价锌络合物中间体促进了3a向2a的转化，然而若只添加ZnCl2，这一过程并不会发生（图6d）。另外，自由基抑制剂TEMPO和BHT的加入完全抑制了反应的进行，这表明该反应可能涉及自由基过程（图6e）。
图6. 控制性实验（图片来源：Chinese Journal of Chemistry）
根据上述结果和已报道文献，作者提出了一种可能的反应机理（图7）。首先，底物1a从Zn中接收一个电子，随后失去Cl⁻形成烯基自由基中间体A。接着，中间体A进一步被原位生成的Zn1+还原，并经质子化过程生成3a，同时得到Zn2+络合物。该Zn2+络合物具有强路易斯酸性，能够活化3a的羰基形成中间体B，该中间体在锌的作用下，继续经单电子转移-质子化过程生成烷基自由基C，C继续被还原得到α-CF3阴离子中间体D，最后通过β-F消除生成最终产物2a。
图7. 可能的反应机理（图片来源：Chinese Journal of Chemistry）
这一成果近期以“Enabling Access to 3-gem-Difluorovinyl Lactams via Zn-Mediated Sequential Single Electron Reductive Hydrodehalogenation”为题发表于Chinese Journal of Chemistry上（DOI: 10.1002/cjoc.202400718）。上述研究工作得到了广东省自然科学基金、湛江市海洋青年人才以及广东医科大学高层次人才启动基金等项目的资助。
通讯作者简介
郑佳，广东医科大学特聘教授，博士生导师。2016年于华南理工大学获得有机化学博士学位（导师：江焕峰教授），2017-2021年于Stockholm University进行博士后研究（导师：Pher G. Andersson教授），2022年加入广东医科大学。截至目前，以第一/通讯作者身份在Nat. Catal., Angew. Chem. In. Ed., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., J. Catal., Org. Lett.等期刊上发表了10余篇学术论文。申请中国发明专利3项、已授权1项。主持广东省自然科学基金项目、海外名师项目、普通高校特色创新项目等。
胡维高，广东医科大学特聘副教授、硕士生导师。2018年获得华南理工大学有机化学博士学位（导师：江焕峰教授）；2018-2021年于河南大学进行博士后研究（导师：江智勇教授），2021-2022年于Stockholm University进行博士后研究（导师：Pher G. Andersson教授），2023年加入广东医科大学。截至目前，以第一作者或通讯作者身份在Chem. Sci., Org. Chem. Front., J. Catal.等高水平期刊发表了10余篇学术论文。主要研究领域为有机含氟化合物的合成方法学研究、海洋源生物活性分子的修饰及抗肿瘤活性研究。
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