【Nat. Chem.】以色列理工学院Mark Gandelman重磅：臭氧裂解的氮版本--烯烃经“三氮烯裂解”生成二胺

最近，以色列理工学院Mark Gandelman课题组报道了臭氧裂解的氮版本--烯烃经三氮烯裂解（triazenolysis）生成胺。此方法需要发生三步转化，烯烃先和三氮烯（triazene）的氧化物三氮二烯阳离子（triazadienium cation）发生[3+2]环加成生成三唑盐（triazadienium），然后还原裂解生成腙，最后加氢还原转化成二胺。此方法能够将众多环状烯烃转化成二胺，非环状烯烃则会裂解成两个胺。计算化学研究揭示硼烷在反应作为路易斯酸去介导反应发生，并提高反应速率和选择性。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem. 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01653-3）。

作为自然界和工业界的重要原料，烯烃在化学领域占据着极其重要位置。烯烃碳碳双键固有的独特、多用途反应性，使其成为化学合成中必不可少的合成子。碳碳双键的完全裂解，是一种重要的烯烃官能团化方法。烯烃-烯烃和烯烃-羰基的复分解反应（Fig. 1a、1b），是其中的两个典型案例。经三氧杂环烷中间体A发生的烯烃臭氧裂解（Fig. 1c），也是一种研究广泛的烯烃裂解反应，可以将烯烃转化成两个羰基化合物，在药物、农药和功能材料合成方面应用广泛。相比之下，臭氧裂解的氮版本，即将烯烃碳碳双键裂解成亚胺或胺，虽然具有高研究价值但相关研究极少。

Mark Gandelman课题组启动了一项研究计划，致力于研究在中心氮原子上具有相对低LUMO的氮杂环氮阳离子的性质和反应性（Fig. 1d-f）。其独特性质能够向世人证明，氮离子可以作为过渡金属的阳离子和协助配体（non-innocent ligands），作为受阻路易斯酸碱对的受体，作为许多反应的高效路易斯酸催化剂，可以介导电子转移过程并作为制备持久氮自由基的平台。

为此，作者合成了六元环状三氮烯阳离子B，并得到一系列可以结晶出的高稳定性三氮烷C（Fig. 1d），其化学性质和反应性已有相关系统性研究报道。源于不饱和五元芳香三唑盐D的三氮烷E（Fig. 1e），具有低稳定性，但已报道研究显示其可以作为活性氢转移的中间体。相比之下，源自二氢三唑盐H的三氮烷I（Fig. 1f），目前还未有制备和研究报道。但作者认为I可能和三氧烷A具有类似结构和等电性，因而可能发生类似臭氧裂解中A至F的重排，在还原条件下转化成diaza-Criegee中间体J和亚胺K。基于此假设，通过大量实验，作者成功实现烯烃臭氧裂解的氮版本“三氮烯裂解”。

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

研究团队以具有中等环张力的降冰片烯（norbornene）1.1为烯烃，和三氮烯（triazene）2.1为模板底物，开展反应可行性研究。如Fig. 1g所示，降冰片烯1.1经三氮烯裂解成稳定二胺产物5.1，需要发生三步连续反应，包括：1）1.1和2.1在氧化条件下发生顺式[3+2]-环加成反应，定量得到二氢三唑盐3.1；2）3.1还原裂解成腙4.1；3）腙4.1在雷尼镍催化下发生加氢还原，定量转化成更稳定二胺5.1。步骤一的环加成反应参照已有文献实施（Synthesis 1997, 2, 233–241），其中三氮烯2.1在反应中会被氧化成叠氮合成子三氮二烯阳离子（triazadienium cation），以参与环加成反应。三氮烯2.1的制备是以芳基重氮盐和芳胺为原料，在NaOAc/MeOH条件下反应得到。

对于关键的步骤二还原裂解反应，作者开展了大量条件筛选。通过对还原剂、溶剂、温度、反应时间等参数进行细致筛选（详见Table S1 in SI），作者发现NaBH₄、LiBH₄作还原剂比LiAlH₄、PhSiH₃/CsF反应性好，四氢呋喃、乙醚作溶剂比甲醇、甲苯反应性好，因而可以断定能生成硼烷的还原剂和能和硼烷配位的溶剂，是更优还原剂和溶剂。为此，作者参考已报道文献方法（J. Org. Chem. 1993, 58, 3568–3571），采用能原位生成硼烷-醚配合物的NaBH₄/I₂作还原剂、四氢呋喃作溶剂，得出如Fig. 1g中entry 8所示最优反应条件，在室温下反应10分钟，即能高产率得到腙产物4.1。基于这些实验，最终得出烯烃经三氮烯裂解合成稳定二胺5.1的底物拓展条件，腙产物4.1也可以分离得出。

基于优化出的反应条件，研究团队接着开展底物拓展研究。三步反应的通用后处理操作是：步骤1采取过滤和洗涤操作来纯化产物3.1用于步骤2，步骤2经淬灭和减压旋蒸除去溶剂得到产物4.1用于步骤3，步骤3反应后用色谱柱纯化得产物5.1。基于此，作者首先对三氮烯2开展底物拓展研究。如Fig. 2所示，多种带不同R¹、R²基团的三氮烯2可以参与反应，得到芳基/芳基对称二胺和芳基/芳基不对称二胺、芳基/烷基不对称二胺5.1-5.23。其中：1）苯环对位上不同电性基团对反应产率影响较小（5.1-5.6），但受位阻影响苯环不同位置上基团对反应产率影响较大（5.1、5.7、5.8），苯环邻位取代基的位阻会显著降低产率（5.8）；2）反应兼容苯环上各种基团，包括烷基、甲氧基、三氟甲基、卤素、咔唑、苯巯基、二苯膦酰基、硝基、氰基等；3）硝基和氰基可以在反应中还原成氨基和甲胺基，PMP可以反应后脱除，有利于后续衍生化；4）反应不适用于R¹、R²都是烷基的三氮烯2。

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

作者继续对不同张力环烯烃开展底物拓展研究。如Fig. 3所示，不同桥多环烯烃，包括降冰片烯、杂环烯烃，和环丙烯、环丁烯、环戊烯、茚、苊烯、环戊烯酮、环丁烯砜，都能经此反应转化成对称二胺或不对称二胺5.25-5.53。反应兼容环烯烃上各种基团，包括：甲氧基、酯基、萘、噻吩、羰基、砜等。

（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

作者还研究了非环状烯烃参与反应的可行性。如Fig. 4a所示，多种1,1-二取代烯烃包括双烷基取代1,1-二取代烯烃、1,2-二取代烯烃、三取代烯烃和四取代烯烃，都能发生反应，得到对应两个胺5.54-5.68。此外，作者发现部分有趣转化：1）环丁烯底物1.32、1.33会发生扩环反应，经如Fig. 4b所示机理生成产物6.1或6.2，可能是因为反应中扩环比还原快；2）吲哚1.34和2,3-二氢呋喃1.35在反应中会发生杂环开环，经如Fig. 4c所示机理得到产物7.1和7.2。

（Fig. 4，来源：Nat. Chem.）

作者对此三氮烯裂解反应的选择性和局限性也开展了对比研究。如Fig. 5所示，烯烃1和三氮烯2反应所得理想开环裂解产物为腙4或二胺5，所得未开环裂解副产物为4#、5#，扇形图中蓝色部分为4/5的产率，红色部分为4#/5#的产率，灰色部分为未知物。从这些实验可以对比发现以下规律：1）三氮烯2苯环上的基团会影响选择性，位阻大或吸电子能力太强的基团，会严重降低选择性（a-f）；2）环烯烃张力强度也会影响选择性，四元环烯烃选择性最优，五元环较差，六、七、八环未得到理想产物（g-l）；3）非环状烯烃整体选择性相对较差（m-q），但位阻大的非环状烯烃选择性较好（r-t）。

（Fig. 5，来源：Nat. Chem.）

最后，研究团队提出如Fig. 6a所示可行性反应机理：三氮烯2.2被氧化后成三氮二烯阳离子8（triazadienium cation），然后和降冰片烯1.1发生[3+2]环加成生成二氢三唑盐3.2，3.2被还原生成三氮烷（triazane）9；9可以经两种途径发生裂解开环：1）直接发生逆-环加成经TS1生成diaza-Criegee中间体10，然后经硼氢化钠还原成腙4.2；2）先和原位生成硼烷-四氢呋喃配合物反应生成加合物11，然后经TS2发生逆-环加成生成硼烷稳定的中间体12，最后被还原成腙4.2。

为了评估途径1和途径2开环裂解的可行性，作者对9-10和9-11-12开展了DFT理论计算研究（Fig. 6b）。结果显示，硼烷介导的途径2（蓝色）比途径一（红色）能垒低（36.6 vs 26.7），且途径2为放热反应途径1为吸热反应，因此途径2更具有可行性，这与Fig. 1d条件筛选中观察到的现象一致。

（Fig. 6，来源：Nat. Chem.）

Mark Gandelman课题组发展出烯烃裂解成胺的新方法--烯烃的三氮烯裂解。作为臭氧裂解的氮版本，可以将张力环状烯烃高效转化成二胺，也能实现部分非环状烯烃的裂解。作者后期将继续研究该方法在非环状无张力烯烃方面的应用可行性并解决目前存在的局限性。

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