Myc基因：从发现到研究热潮
Myc基因的历史可以追溯到20世纪70年代，当时科学家们在研究禽类髓样瘤病毒（avian myelocytomatosis virus）时首次发现了它的存在。这个基因被命名为v-Myc，是一种病毒携带的致癌基因。随后，研究表明，哺乳动物的基因组中也存在类似基因，称为c-Myc，这是一个调控细胞生长和分裂的原癌基因（proto-oncogene）。这些早期发现为理解肿瘤形成的分子机制奠定了基础。
20世纪80年代，科学家进一步揭示了Myc的核心功能：它编码的c-Myc蛋白是一种转录因子，能调控超过15%的人类基因，包括那些涉及细胞生长、代谢和凋亡的关键基因。这一发现引发了癌症研究的热潮，因为c-Myc的异常表达与多种人类癌症密切相关，如乳腺癌、肺癌、胃癌和白血病等。
然而，Myc的故事并不仅限于癌症。在21世纪初，山中伸弥（Shinya Yamanaka）的团队发现，c-Myc在诱导多能干细胞（iPS细胞）中扮演着至关重要的角色。他们通过引入包括c-Myc在内的四种转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc），成功将成体细胞重编程为具有多能性的干细胞。这一技术革命性地改变了再生医学的前景，并因此让山中伸弥获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。
Myc基因与癌症：双刃剑的挑战
1. Myc在癌症中的角色
尽管c-Myc对正常细胞的功能至关重要，但它也是许多癌症的“元凶”。在超过70%的癌症中，Myc基因的异常激活或过度表达驱动着肿瘤的生长。作为一种转录因子，c-Myc通过调控细胞周期、代谢和基因表达，赋予癌细胞快速增殖和逃避凋亡的能力。
2. 难以靶向的困境
Myc蛋白的“药不可及”标签是癌症研究中的一大难题：
缺乏活性位点：Myc蛋白并不具备传统小分子药物可结合的活性口袋，这让直接抑制其功能变得非常困难。
正常功能的不可替代性：Myc参与了细胞的基本生命活动，其全面抑制可能导致严重的毒副作用。
家族蛋白的补偿作用：MYCN和L-MYC等家族成员能在一定程度上代偿Myc的功能，使得完全清除其活性变得更加复杂。
因此，尽管过去几十年间科学家尝试了多种方法直接攻击Myc，但几乎都以失败告终。这种困境也一度使科学界对Myc的成药性持怀疑态度。
靶向Myc的新希望：合成致死策略
面对直接靶向的失败，科学家转而采用"合成致死（Synthetic Lethality）"策略。这种方法通过捕捉癌细胞特有的“脆弱性”，间接打击Myc驱动的癌症。
1. 合成致死的理论基础
合成致死的概念最早来源于遗传学：两个非致死性突变或干预结合后导致细胞死亡。例如，FDA批准的抗癌药物Olaparib通过靶向BRCA1/2缺陷癌症，成功验证了这一思路。
2. 应用于Myc靶向
Anticancer Bioscience的研究团队通过合成致死筛选发现了Myc驱动癌症的“软肋”——MKLP2基因。该基因在正常细胞中并非必需，但在Myc过表达的癌细胞中对细胞分裂和高尔基体功能至关重要。研究团队利用高通量筛选技术开发了针对MKLP2的小分子抑制剂JMBI-001。
JMBI-001：突破“不可药物化”的可能
1. 药物机制
JMBI-001通过干扰MKLP2功能，在Myc驱动的癌细胞中引发一系列反应：
高尔基体破裂和分散。
中心体与星体异常形成。
细胞分裂相关分子运输受阻。
这些效应最终导致癌细胞死亡，而对正常细胞影响有限。这种选择性杀伤能力源于Myc驱动的癌细胞特有的脆弱性。
2. 免疫反应的额外益处
除了直接杀伤癌细胞，JMBI-001还能诱导抗肿瘤免疫反应，招募免疫细胞对抗肿瘤。这为癌症的长期治疗提供了可能性。
3. 人工智能加速研发
JMBI-001的成功离不开人工智能平台DrugGPT的支持。该平台设计了小分子片段库，并优化了药物的筛选过程，从而显著提升了研发效率。
iPS与癌症：Myc的双重角色
1. 癌症中的敌人
在癌症中，Myc异常表达是疾病的主要驱动因子。因此，靶向Myc的研究目标是尽量抑制其功能，削弱癌细胞的生长能力。
2. 再生医学中的工具
在iPS细胞研究中，Myc的作用却截然相反。作为四大重编程因子之一，c-Myc通过促进细胞增殖和重新编程，为成体细胞的多能性转化提供了关键帮助。然而，c-Myc作为原癌基因，其使用也带来了潜在的肿瘤风险，后续研究尝试用其他因子替代或去除c-Myc。
Myc的这种双重角色充分体现了它在生命活动中的复杂性：既是癌症的“发动机”，又是再生医学的“钥匙”。
未来展望：Myc研究的新纪元
JMBI-001的问世标志着Myc靶向研究的重要突破。这一成果不仅表明了合成致死策略在癌症治疗中的潜力，也为“不可药物化”靶点的研究提供了新的思路。随着更多新型药物的开发以及人工智能技术的引入，我们有理由期待Myc靶向治疗的临床应用能够在不久的将来造福更多患者。
Myc，这个既熟悉又神秘的基因，正站在癌症治疗和再生医学的交叉口，成为21世纪生命科学的关键探索领域。
