2025年初，一项针对艾滋病病毒（HIV）潜伏感染细胞的新疗法引发广泛关注：一种双特异性T细胞受体（TCR）疗法成功通过了早期临床测试。这一突破性研究由Immunocore公司开发，其目标是清除潜伏感染的CD4+ T细胞储存库，从而实现无须抗逆转录病毒治疗（ART）的“功能性治愈”。如果成功，这将为全球数千万HIV感染者带来革命性改变。
储存库：治愈的关键障碍
尽管ART能够将HIV感染转化为可控的慢性疾病，但它无法清除潜伏于CD4+ T细胞中的病毒储存库。这些储存库中的病毒处于休眠状态，不会受到ART和免疫系统的攻击。一旦停止ART，病毒载量便会迅速反弹。正如洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig教授所说：“储存库的研究已进入转折点，我们对其形成和维持机制的深入理解为针对性治疗带来了希望。”
为了突破这一障碍，Immunocore开发了名为ImmTAX（Immune mobilising monoclonal TCRs Against X disease）的双特异性TCR疗法。这一分子结合了TCR对细胞内病毒抗原的识别能力和CD3抗体的强效免疫激活功能。其工作机制是通过高亲和力TCR识别HLA呈现的HIV病毒片段，同时通过抗体臂招募免疫T细胞，靶向并杀灭感染细胞。
初步成功与未来展望
在初期临床试验中，一种名为IMC-M113V的双特异性TCR疗法通过单次静脉注射用于HIV感染者，剂量≤15微克显示出良好的耐受性，并引起血清白介素-6水平的升高，这表明该疗法已激活免疫反应。目前，剂量递增试验正在进行中。Immunocore感染性疾病研究与临床开发主任Lucy Dorrell博士表示，他们设想此药与ART联合使用一段有限时间，直至病毒复制风险降至最低。
多元路径探索HIV治愈
除了Immunocore的双特异性TCR疗法，科学家们还在尝试其他策略。广泛中和抗体、基因疗法以及“激活与清除”（kick and kill）疗法均在开发中。
广泛中和抗体：靶向病毒弱点
广泛中和抗体通过针对HIV保守区域（如CD4结合位点和gp120蛋白的V3环）中和多种病毒毒株。在正在进行的RIO试验中，研究人员将两种长效抗体用于HIV新感染者，观察是否能在ART中断后阻止病毒反弹。尽管广泛中和抗体未能完全清除病毒，但其可能成为治愈策略的重要组成部分。
基因疗法：从CCR5到HIV基因剪切
基因编辑技术也在推动治愈希望。例如，中国的研究者利用CRISPR技术敲除患者造血干细胞中的CCR5基因（HIV进入细胞的关键受体），尽管目前效果尚不稳定。同样，美国Excision BioTherapeutics公司开发的EBT-101疗法，采用腺相关病毒载体将CRISPR工具送入体内，以切除HIV基因。尽管早期临床试验显示安全性良好，但尚未能阻止病毒反弹。
“激活与清除”疗法：潜伏病毒的觉醒
这一策略试图通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）激活潜伏病毒，同时通过疫苗增强T细胞免疫。然而，这些药物的毒性和非特异性限制了其疗效。英国RIVER试验显示，这一疗法未能显著减少病毒储存库。
艰难的平衡：疗效与风险
当前最大的挑战在于如何在清除储存库细胞的同时，避免严重副作用。Immunocore的研究团队特别关注剂量方案，努力在有效性与安全性之间取得平衡。对于接受ART的HIV感染者而言，由于他们并未表现出明显的病症，任何新疗法的风险容忍度都极低。
此外，检测病毒储存库的难度也为评估疗效带来挑战。现有方法多基于外周血中的HIV DNA或RNA水平，但可能遗漏隐藏于组织中的储存库细胞。“如果无法找到储存库细胞，是因为它们不存在，还是检测方法不够灵敏？”帝国理工学院的Sarah Fidler教授提出了这一疑问。
长远的愿景
尽管困难重重，但结合多种疗法的“功能性治愈”方案可能会实现长期病毒抑制甚至完全治愈。关键在于如何将创新疗法变得可负担且可及。如果每位HIV感染者都能接受ART治疗，而高风险人群也能使用预防性治疗，病毒传播将被阻断。“那将是一种变相的治愈，”Fidler说道。
无论是双特异性TCR疗法、广泛中和抗体还是基因编辑技术，每一项进展都为HIV治愈的宏伟蓝图增添了浓墨重彩的一笔。未来可期，人类终将迎来与艾滋病告别的一天。
