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责编︱王思珍
随着全球人口老龄化趋势的加重，老年人的健康问题成为了社会关注的焦点。特别是与痴呆相关的疾病，包括阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD），显著降低了患者老年人及其照顾者的生活质量。然而，这些疾病的神经机制尚未完全被理解，尤其是在神经振荡方面。
近日，香港中文大学的韩传亮博士和中国地质大学（北京）时凯旋副教授在NeuroImage（中科院神经成像一区top期刊）上在线发表了题为“Different oscillatory mechanisms of dementia-related diseases with
cognitive impairment in closed-eye state”的研究论文。研究人员准确且清晰地识别了三个稳定的振荡目标（θ，约5Hz，α，约10Hz，和β，约18Hz），这些目标有助于在统计上以及通过使用机器学习算法进行分类时，区分AD、FTD和HC。总体而言，AD与HC之间的差异最为显著，而FTD表现出中间特征。θ和α频段能量的差异显示出全局模式，而β频段能量的差异则局限于中央-颞部区域。此外，研究人员的分析揭示了相对θ频段能量与简易精神状态检查（MMSE）量表得分显著且负相关，而相对α和β频段能量功率则显示出显著正相关。这项研究首次确定了多个稳健且有效的基于神经振荡的神经生物学靶点以区分AD，提供了一种简单方便的方法，有望在未来大规模痴呆相关疾病的早期筛查中得到应用。（拓展阅读：韩传亮课题组往期进展，详见“逻辑生命科学”及姊妹号“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：NeuroImage︱香港中文大学韩传亮等揭示脑纹识别的神经振荡机制；JAD︱首医附属安定医院王斌/赵希希等揭示多种alpha子振荡对重度抑郁症诊断的贡献）四个典型通道的平均功率谱如图1A所示，分别为三组（AD为红色，FTD为橙色，HC为蓝色）。通过使用FDR校正的t检验进行成对比较，研究人员发现AD组、FTD组和HC组之间存在显著差异（图1B），特别是在θ频段（4-6 Hz）、α频段（9-11 Hz）和β频段（15-20 Hz）频带。与对照组相比，FTD组的差异不那么明显，而在AD组和FTD组之间没有观察到显著差异。此外，研究人员分析了不同频率带功率与MMSE评分之间的关系（图1C），发现θ频段功率与MMSE评分之间存在显著的负相关（p<0.001），而α和β频段功率则与MMSE评分显示出显著的正相关（p<0.001）。在随后的分析中，研究人员为每个频带固定了一个特定频率（θ约5Hz，α约10Hz，β约18Hz）。然后对具体频段进行分组和脑电通道为因素的双因素方差分析。图1. AD、FTD和HC三组在多个频带上的相对功率比较及其与MMSE的关系为了进一步探究三组中θ、α和β频段比较的更多细节（图2-4）。具体来说，对于θ频段（图2），所有三组的平均θ频段功率地形图在额叶区域最强（图2A，第一行），保持了一致性。AD组的θ频段功率显著高于HC组，而FTD组显示出中等水平（图2A，第二行）。双因素方差分析（ANOVA）显示了显著的交互效应（F=19.6，p<0.001），并且成对t检验校正后表明，AD与HC组之间的比较具有全局显著性，而其他两组之间的显著性相对较弱（图2A，第三行）。图2B展示了三组所有通道的功率谱作为参考。以Fz电极作为典型例子，AD组在5Hz左右观察到明显的θ波峰（图2C，左侧），与HC组相比显著不同（p<0.0001），并且HC和FTD组之间显示出较弱的显著性（图2C，中间）。此外，散点图揭示了相对θ频段功率与MMSE评分之间显著的负相关（图2C，右侧，r=-0.46，p<0.0001）。总体而言，AD与HC组之间相对θ频段功率的差异最为显著，呈现出跨电极的全局模式（图2D上方）。θ频段功率也显示出跨电极的显著全局负相关（图2D下方）。当研究人员独立对AD和FTD组进行相关性分析时，未发现显著相关性（图2E）。然而，当研究人员将两组合并时，研究人员观察到了类似的趋势，如图2D所示，尽管显著性降低。图2. 三组（AD、FTD和HC）在theta频段的相对功率比较及其与MMSE的关系
在α频段（图3）中，三组中平均α频段功率的地形图在枕叶区域最强（图3A，第一行），保持一致性。与健康对照组（HC）相比，AD组表现出显著较低的α频段功率，而额颞叶痴呆（FTD）组显示出中等水平（图3A，第二行）。双因素方差分析（ANOVA）显示了显著的交互效应（F=13.2，p<0.001），并且成对t检验校正后确认了AD与HC组之间全局差异，而其他两组之间的显著性相对较弱（图3A，第三行）。作为参考，图3B描绘了三组所有通道的功率谱。进一步使用Fz电极作为典型例子的分析显示，AD组在10Hz左右有一个明显的α波峰（图3C，左侧），这与HC组显著不同（p<0.0001）（图3C，中间）。此外，散点图显示了α频段功率与MMSE评分之间显著的正相关（图3C，右侧，r=0.41，p=0.0001）。考虑到所有电极，AD与HC组之间功率的最显著差异呈现出跨电极的全局模式（图3D上方）。θ频段功率也显示出与MMSE评分显著的全局正相关（图3D下方）。对AD和FTD组独立进行的相关性分析未显示显著性（图3E），但如果研究人员将两组合并，研究人员发现了与图3D中显示的类似趋势，但显著性降低，这表明与认知功能有关。图3. 三组（AD、FTD和HC）在alpha频段的相对功率比较及其与MMSE的关系
在β频段（图4）中，三组中平均β频段功率的地形图在侧中央区域最强（图4A，第一行），在所有组中保持一致性。与HC组相比，AD组表现出显著较低的β频段功率，而FTD组显示出中等值（图4A，第二行）。双因素方差分析显示了显著的交互效应（F=7.76，p<0.001），并且成对t检验校正后突出了AD与HC组之间全局显著性，而其他组之间的差异则不那么明显（图4A，第三行）。三组所有通道的功率谱在图3B中作为参考。进一步使用P4电极作为典型例子的分析显示，AD组在18Hz左右有一个明显的β波峰（图4C，左侧），这也与HC组显著不同（p<0.0001）（图4C，中间）。图4C（右侧）中的散点图显示了相对β频段功率与MMSE评分之间显著的正相关（r=0.41，p=0.0001）。在所有电极中，AD与HC组之间观察到的功率差异最大，显示出跨电极的全局模式（图4D上方）。β频段功率也显示出与MMSE评分显著的全局正相关（图4D下方）。研究人员也对AD和FTD组独立进行了相关性分析，但未发现显著相关性（图4E）。当两组合并时，发现与图4D中显示的类似趋势，但显著性较低。两组的结果都在一定程度上证明了电生理标记至少部分地影响了认知表现。图4. 三组（AD、FTD和HC）在beta频段的相对功率比较及其与MMSE的关系
随后使用描述性模型来分析功率谱中的周期性和非周期性活动，该模型已在许多先前的研究中使用。为了减轻个体变异性的影响，研究人员进行了bootstrapping方法，在图5A、5B和5C中展示了分别针对θ频段（Fz电极）、α频段（Fz电极）和β频段（P4电极）的三个重复示例（共1000次中的随机选择样本）。周期性和非周期性活动在1000次重复中的分布分别在图5D、5E和5F中展示。在θ频段中，研究人员发现AD组与FTD和HC组相比，具有更大的周期性和非周期性功率（图5D）。在α频段中，HC组显示出与AD和FTD组相比更低的非周期性功率，而AD组的周期性功率相对于HC和FTD组有所降低（图5E）。在β频段中，尽管HC组倾向于与FTD和HC组相比具有更高的周期性和非周期性功率，但差异相对较小（图5F）。所有电极和电极对的统计结果总结在图5G中。研究人员可以得出结论，周期性和非周期性活动对图2-4中观察到的功率差异的贡献因频率带而异，这表明θ、α和β振荡具有不同的振荡机制。图5. 三组theta, alpha和beta频段周期性和非周期性功率的比较
在统计上，研究人员在θ频段、α频段和β频段中发现了显著差异（图2-4）。这引发了一个关键问题，即这些神经生物学指标是否能够有效用于未来阿尔茨海默病（AD）相关症状的筛查。研究人员应用了五种机器学习方法（详见方法部分）来评估三组两两比较（AD与HC、FTD与HC以及AD与FTD）的分类性能。这些算法在这些比较中保持了一致的测试准确率（图6A）。值得注意的是，在区分AD与HC组时观察到了更高的准确率（图6B）。在图1A和图1B中可以明显看到三个峰值，这与比较组间相对功率的统计差异相对应。为了更清晰地区分这些组别，图6C中展示的几个散点图显示了三个神经生物学指标（θ、α和β频段功率）。这些图清楚地表明AD组和HC组被很好地区分开来（图6C第一行）。对于FTD组和HC组，存在一些重叠（图6C第二行），而AD组和FTD组几乎完全重叠（图6C第三行）。在进一步的分析中，研究人员将这三个神经生物学指标作为特征结合到研究人员的机器学习模型中，以评估它们的性能（图6D）。结果表明，在AD-HC分类中，DAC、NB和SVM的准确率超过了80%，显示出比图6A和6B中报告的有所提高。对于FTD-HC分类，准确率大约在70%左右。尽管AD组和FTD组看起来高度重叠，但分类准确率仍然保持在60%左右，显著高于随机水平。图6. 五种不同的机器学习算法在三组（AD、FTD和HC）之间进行成对分类的性能。
此研究的一个潜在的实际应用是痴呆症状的早期筛查，这可能有助于早期干预。虽然之前的研究采用机器学习算法对AD进行分类，但其输入特征的生物学意义尚未得到很好的理解。相比之下，研究人员的研究在使用三个振荡特征时实现了较高的准确性。例如，单个频率的功率作为输入特征不能产生高准确度，正如DAC中不同频段的较低分类率所证明的那样。结合这些特定频率（θ、α和β）的功率显著提高了分类性能。然而，将来自所有频率的功率作为高维特征将会浪费计算资源和时间。通过将这三个不同频带（θ、α和β）的功率精确定位为神经生物学特征，研究人员的方法显著简化了疾病分类的过程，使其更有效、更有针对性。我们的发现具有直接转化为临床诊断的潜力，作为静息态EEG中的客观生物标志物，展示了预测能力。通过监测老年人群体中这些神经振荡相对功率的变化，可能在早期阶段检测到潜在的痴呆症，从而能够实施预防性干预。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811924004427转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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