Commun Biol|谢红/管吉松团队等揭示神经元群体水平可塑性及其在皮层记忆印迹产生中的贡献

学术   2024-11-18 00:02   上海  

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撰文刘开元

审阅|管吉松,谢红

责编︱王思珍


大脑是一个充满活力且极具可塑性的器官,这一点在诸如感觉适应等现象中得到了充分验证。在听觉、视觉以及新皮层这些区域,神经元对于反复出现的刺激,其反应会逐渐减弱,这就是所谓的感觉适应。相比之下,记忆则展现出了它的稳定性,对于某些刺激能够产生强烈且持久的反应。消退和再巩固等生理过程,更是进一步增强了神经元反应的灵活性。突触可塑性不仅是感觉适应的基石,也是记忆得以巩固的关键所在。从细胞层面来看,记忆印迹神经元engram)就像是新记忆的代言人,它们在海马体、杏仁核以及新皮层中都有出现。这些神经元在学习时被激活,但随着时间的推移,部分会逐渐失去活性,而新皮层中的少数神经元则负责长期记忆的存储。然而,关于这种记忆印迹神经元的变化和适应是如何被调节的,目前领域内还不甚了解。本研究的主要目的,就是探索新皮层细胞活动适应的调节机制,以及这种机制与持续记忆和长期记忆之间可能存在的联系。另外,生物神经系统还呈现出一种稳态调节特性,即神经元活动在受到干扰后会重新恢复到原有的水平,这是由突触稳态调整所实现的。这一现象在体外培养神经元和小鼠新皮层的实验中都得到了验证,它可能有助于记忆印迹的动态调整。在群体神经元中,长期稳定的记忆印迹细胞是如何出现的?神经群体活动的稳态调控是否具有可以定量的规律?借助高通量神经活动记录,追踪神经元的活动可能揭开相应的奥秘。


近日,上海理工大学的谢红团队、上海科技大学的管吉松团队和德国汉堡大学的Claus C. Hilgetag团队在Communications Biology上发表了题为“Rectified activity-dependent population plasticity implicates cortical adaptation for memory and cognitive functions”的文章,研究首次发现了大脑皮层中以群体神经活动为对象的群体整流可塑性(Rectified activity-dependent population plasticityRAPP),这种定量的规律揭示了神经网络稳态调节的机制,并发现了相关规律可以预测记忆印迹神经元形成的动态特性。研究提示了在网络群体神经元层面的调控规律参与到建立皮层长期记忆印迹的过程中。(拓展阅读:管吉松/谢红课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Nat Commun|上海科技大学管吉松团队发现调控记忆印迹生成的关键表观遗传学因子Nat Commun︱管吉松课题组发现海马体对记忆存储的重要索引机制



为了探究环境适应过程中皮层神经元活动变化规律,研究者对EGR1-EGFP小鼠的新皮层局部神经环路的神经元活动进行了测量。EGR1是一种关键的即刻早期基因,它在神经激活时被诱导表达,对长期记忆的形成起着至关重要的作用。在记忆编码过程中,那些选择性表达即刻早期基因的神经元,会在包括海马体、杏仁核和新皮层在内的不同脑区形成记忆印迹。在Egr1-EGFP报告小鼠中,研究者发现,每个神经元的荧光强度变化与大脑内放电率均呈正相关。此外,诱导的信号增加与积累的自发神经活动总量呈正相关。研究者利用这个报告系统,对同一只小鼠的多个皮层区域(包括视觉皮层、初级体感皮层、运动皮层和压后皮层)进行了成像,记录了训练试验或饲养笼条件下的大量的单神经元解析度神经细胞活动信号。在此过程中,研究者记录了同一体积内从第1层到第6层的上万个EGR1+神经元(如图1A所示)


为了量化皮层神经元中的群体性活动调节规律,研究者记录了小鼠在高度习惯化的饲养笼环境的三次试验中神经元群体活动情况。在没有训练刺激的情况下,探究发生的随机事件引起的神经扰动是否会留下长时间的痕迹。如果这些事件微不足道且随机,事件诱发的神经活动在大脑皮层中没有留下痕迹且事件没有在发生后重复出现,那么两次相邻试验时间点之间的细胞活动的变化应该呈负相关,群体变化斜率预计为-1


研究者汇总了同一只小鼠来自第2/3层的10个区域(n=28,736)的细胞信号,并绘制了每个神经元在较早和较晚试验之间活动变化的相关性(图1B有趣的是,该数据的群体密度图显示了一个不对称分布,而非二维高斯分布。先前活动增强的神经元(而非先前活动抑制的神经元)的信号变化平均值与零有显著差异。先前活动抑制和增强神经元的活动变化中的这种不对称性表明,先前和后续试验之间的群体信号变化不是随机的,而是受到特定调节的(图1C


1.群体神经元大规模神经活动记录

为了更系统地描述这些观察结果,研究者根据前述试验中信号变化,将来自一个视觉区域的第2/3层神经元分为亚组(每个亚组中神经元数量>200)。皮层群体活动在连续试验的信号变化之间显示出清晰的线性相关性,即较早试验中信号增加的群体在后续试验中活动减少(图2E。后续试验中信号减少的幅度与先前试验中信号增加的幅度呈线性相关。相比之下,较早试验中信号减少的神经元亚组活动在后续实验中小幅度增加。在所有单个皮层区域中均一致观察到这种线性相关性。由于活动增加群体中两次神经活动的相关性斜率为-0.34,远大于-1(在稳态适应预测下,激活的神经元会返回到其原始设定点),这一结果表明在新皮层中观察到当下信息对神经网络的长期影响,显示了作为群体的皮层神经网络在稳态调节的过程中保留了记忆。这种在群体神经元层面上体现出来的整流型神经可塑性调控规律是一个在以前研究中被忽略的过程。定量的神经元群体研究揭示了一个特殊的皮层神经网络调控模式。


2. 群体神经元表现出的稳态调节规律,群体整流可塑性RAPP)。

除了平均信号强度外,单个亚群的活动信号分化也与较早试验中的活动强度变化呈线性相关性。有趣的是,研究者发现,对于较早试验中信号增加的亚组,后续试验中的标准差随先前试验中平均信号增加的幅度线性增加(图2F。在这种定量规律下,研究者发现可以数值模拟神经元群体中出现的少量记忆印迹细胞的动态变化。发现场景恐惧任务学习形成的皮层长期记忆印迹细胞,其动态形成过程可以通过这种群体细胞活动规律所预测(图3


3.RAPP预测了皮层长期记忆印迹细胞的动态演化规律。

据有关报道,海马体能够在记忆回想的过程中重建皮层的记忆表征。研究者也发现,海马体的输入信息有可能逆转群体稳态调控适应所产生的效应。实验结果显示,在没有学习的对照组测试中,小鼠的群体活动在早期与后期测试之间呈现出一种经修正的线性关系(斜率为-0.4(图4A。然而,在情景恐惧条件环境下,小白鼠的群体活动并未显示出明显的适应现象(斜率接近0(图4B。当海马体受损的小白鼠处于条件环境下时,它们的群体活动却展现出了强烈的适应现象(斜率小于0(图4CD。这意味着神经元群体活动的稳态调节适应现象在海马参与的记忆巩固过程中被逆转,从而在皮层中产生能够保持更长时间的更多的记忆印迹神经元。与此观察结果相吻合的是,先前已有研究表明,海马体所调节的皮层γ同步性能够激活皮层记忆痕迹的活动。因此,研究者认为,RAPP现象中的斜率变化,其实是两个因素共同作用的结果:一方面,稳态适应机制会将网络恢复到其原始状态;另一方面,依赖于海马体的记忆信号则会在每天重新引发网络的扰动。该研究首次定量了大脑皮层神经元群体活动的演化特征,揭示了皮层中长期记忆印迹产生的可能机制。


4. 海马体对皮层神经活动稳态调节的影响。

文章结论与讨论,启发与展望

大脑皮层神经网络根据神经元活动情况发生具有整流特性的群体活动稳态调控演化,形成既精简又长久的记忆。皮层上的这个过程受到海马体活动的调节。此外,通过放电神经网络(spiking neural network)模型模拟,研究者还发现这种RAPP形式的群体水平调控可能是由于网络变化过程中抑制性神经元连接的稳定性所引起的,并且RAPP规律的参数也受到了神经元兴奋性的调节。研究者尝试将RAPP规则引入到人工神经网络(CNN)的学习算法中,发现这种方法在处理小样本任务时表现良好。


RAPP规律的发现揭示了神经元群体水平的可塑性调控。模型结果显示,RAPP规律可能对于大脑记忆的灵活保持和长期留存至关重要,它揭示了在环境适应和学习任务中皮层活动的基本规律。


原文链接:https://link.springer.com/article/10.1038/s42003-024-07186-2

本文第一作者为来自上海理工大学的谢红教授、刘开元博士和来自汉堡大学的李栋博士。通讯作者为上海科技大学的管吉松教授和上海理工大学的谢红教授。


该工作得到了中国国家科技创新2030项目(2021ZD0203500)和NSFC32225023)的支持。此外,中国国家自然科学基金委员会和德国研究基金会(DFG)在跨模态学习项目中提供了支持(NSFC62061136001/DGF TRR-169)。项目也得到了上海市前沿科学中心2021-2025年计划(编号2)的资助。


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