EJN｜安徽医科大学刘超课题组揭示人脊髓神经干细胞改善模型大鼠脊髓损伤新机制

学术 2024-11-20 00:01 上海

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来源︱刘超课题组

责编︱王思珍

目前还没有修复脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）组织结构和功能的有效治疗方法[1, 2]。人胚胎干细胞（human embryonic stem cells，hESCs）衍生的神经干细胞（Neural stem cells，NSCs）被认为是重建受损脊髓神经组织的重要细胞来源[3, 4]。NSC区域性特征（喙端或尾端的身份）决定了它们在损伤脊髓中的修复效果[5]。与H9人胚胎干细胞衍生的NSCs和人胎儿脑源性NSCs相比，人脊髓神经干细胞（human spinal cord neural stem cells，hSCNSCs）的疗效较好[6]（Xu等，2023）。虽然脊髓和新皮质的NSCs在体外具有类似的特性，但脊髓来源的NSCs与宿主组织的整合比新皮质NSCs更有效[7]，表明脊髓特异性NSCs在SCI再生方面具有更好的潜力。然而，决定hSCNSC区域特异性疗效的机制仍不清楚。

2024年11月14日，安徽医科大学基础医学院刘超课题组在European Journal of Neuroscience上发表了题为“Spinal cord neural stem cells derived from human embryonic stem cells promote synapse regeneration and remyelination in spinal cord injury model rats”的文章，阐述了人胚胎干细胞衍生的脊髓神经干细胞通过突触再生和再髓鞘化改善模型大鼠脊髓损伤，证明了染色质重塑复合物亚单位Baf45d作为脊髓区域特异性调控因子可以促进脊髓损伤修复。

通过脊髓损伤局部注射hSCNSC和利用免疫荧光（IF）技术，作者观察到hSCNSC在模型大鼠脊髓损伤区域存活并同时表达人核蛋白HUNU和神经干细胞特征蛋白NESTIN（图1 C1,F3和I1），在一定时间明显增加NESTIN阳性细胞数量（图1 J,K）。

图1. hSCNSC在模型大鼠脊髓损伤区域存活并发挥治疗作用

利用IF和免疫印迹（IB）技术检测突触特征蛋白synaptophysin的表达，作者观察到hSCNSC可以从突触形态（图2 A-M）和蛋白水平（图2 N和O）两方面明显改善脊髓损伤导致的synaptophysin显著下调。这些结果提示hSCNSC治疗脊髓损伤可能与突触再生有关。

图2. hSCNSC促进模型大鼠脊髓损伤后的突触再生

利用IF和IB技术检测MBP和Baf45d表达，作者观察到hSCNSC可以从组织形态（图3 A-N）和蛋白水平（图3 O和P）两方面明显改善脊髓损伤导致的MBP和Baf45d显著下调。这些结果提示hSCNSC治疗脊髓损伤可能与再髓鞘化有关，并且Baf45d可能参与此过程。

图3. hSCNSC 改善模型大鼠脊髓损伤后导致的髓鞘损伤和Baf45d下调

为了进一步研究hSCNSC促进轴突再髓鞘化的机制，通过采用CUT&Tag检测BAF45D-DNA结合位点的基因组分布，作者发现BAF45D-DNA结合位点的基因组分布与轴突发生、发育的生物学过程相关（图 4A），也与其细胞成分密切相关（图 4B）。

图4. Baf45d靶向轴突发生和发育相关基因。

已知Baf45d促进hESC特异性分化为hSCNSC[8]。提示Baf45d可能作为脊髓区域特异性的调控因子参与脊髓损伤修复。

图5. 研究模式图。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究结合干细胞生物学、生物信息学、SCI动物模型和细胞移植等多种手段，主要展示了人胚胎干细胞衍生的脊髓神经干细胞促进模型大鼠脊髓损伤后的结构和功能改善，揭示了Baf45d这一表观遗传调控亚单位可能作为脊髓区域特异性的调控因子发挥脊髓损伤修复作用，为脊髓损伤治疗提供了潜在新靶点。但是该研究不足之处在于Baf45d参与脊髓损伤结构和功能恢复的直接证据不充分。后续研究中，探索Baf45d直接参与脊髓损伤后神经元保护、轴突再髓鞘化和炎症改善等表型的直接联系是说明其治疗作用的关键。

原文链接：https://doi.org/10.1111/ejn.16602

安徽医科大学基础医学院博士生王馨萌、硕士生胡祥珏和谢雨欣为论文的共同第一作者，安徽医科大学基础医学院刘超教授为论文通讯作者。其他参与研究者包括安徽医科大学基础医学院赵天一硕士和安徽医科大学临床研究所刘丽华高级实验师。该研究得到了安徽省重点研究与开发计划项目、安徽省自然科学基金和安徽省转化医学研究院研究项目的支持。.

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参考文献

1. Khan, F.I. and Z. Ahmed, Experimental Treatments for Spinal Cord Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cells, 2022. 11(21).

2. de Almeida, F.M., et al., Molecular approaches for spinal cord injury treatment. Neural Regen Res, 2023. 18(1): p. 23-30.

3. Liu, J.A., et al., Transplanting Human Neural Stem Cells with approximately 50% Reduction of SOX9 Gene Dosage Promotes Tissue Repair and Functional Recovery from Severe Spinal Cord Injury. Adv Sci (Weinh), 2023. 10(20): p. e2205804.

4. Lee, S., et al., Advances in Neural Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injury: Safety, Efficacy, and Future Perspectives.Neurospine, 2022. 19(4): p. 946-960.

5. Hosseini, S.M., B. Borys, and S. Karimi-Abdolrezaee, Neural stem cell therapies for spinal cord injury repair: an update on recent preclinical and clinical advances. Brain, 2024. 147(3): p. 766-793.

6. Xu, B., et al., Transplantation of neural stem progenitor cells from different sources for severe spinal cord injury repair in rat. Bioact Mater, 2023. 23: p. 300-313.

7. Dell'Anno, M.T., et al., Human neuroepithelial stem cell regional specificity enables spinal cord repair through a relay circuit.Nature Communications, 2018. 9.

8. Chen, X.Y., et al., BAF45D regulates spinal cord neural stem/progenitor cell fate through the SMAD-PAX6 axis. Genes & Diseases, 2023. 10(2): p. 366-369.

编辑︱王思珍

本文完

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