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责编︱王思珍
上呼吸道感染引发的炎症反应是全球主要的公共卫生问题，不受控制的炎症往往会导致严重的并发症甚至死亡。研究显示，呼吸道病毒感染引发的细胞因子风暴和纤维化进一步加重了患者病情，而这些炎症反应可能通过免疫信号传导途径影响大脑健康，尤其是通过“肺-脑”轴对神经系统产生负面影响。近年来，ROCK-JAK-STAT信号通路在调控炎症免疫反应及神经退行性疾病中的作用逐渐引起关注。该通路对炎症与神经系统的相互作用至关重要，为揭示相关机制提供了重要研究方向。本文探讨ROCK-JAK-STAT通路在呼吸道感染引起的神经炎症中的作用，并为干预策略提供新的思路。近期，浙江树人学院教授陈科达等人于《Molecular Therapy》发表了题为“Novel Insights into the ROCK-JAK-STAT Signaling
Pathway in Upper Respiratory Tract Infections and Neurodegenerative Diseases”的文章。该研究表明，ROCK-JAK-STAT信号通路在上呼吸道感染导致的非可控炎症及神经退行性疾病进展中发挥了关键作用。研究发现该通路可通过调控炎症反应和神经细胞损伤机制，影响呼吸道感染的严重性和神经系统的健康。此研究为理解呼吸道感染与神经炎症的关联性提供了新见解。在呼吸道感染中，病原体侵入激活宿主的免疫系统，触发一系列炎症反应。JAK-STAT信号通路作为重要的炎症和免疫反应调节通路，其激活直接推动了细胞因子的释放。感染时，由上皮细胞和巨噬细胞分泌的IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子与相应的细胞表面受体结合，激活JAK-STAT信号通路。JAK（Janus激酶）一旦激活，将促使STAT（信号转导与转录激活因子）蛋白（特别是STAT3）发生磷酸化，并转位到细胞核中，激活多种炎症基因的转录。这一过程在呼吸道病毒感染的急性期有助于增强免疫反应，但在感染持续期的过度激活却会造成不受控的细胞因子释放，引发“细胞因子风暴”。当JAK-STAT信号通路过度活跃时，肺部及周围组织会出现强烈的炎症反应。STAT3蛋白通过持续性磷酸化进一步激活下游促炎基因，如TNF-α、IL-1β和IFN-γ，使促炎因子维持在较高水平，导致炎症失控。慢性炎症反应不仅对呼吸道造成损伤，还可引发全身性炎症反应，甚至渗透到中枢神经系统。持续的促炎环境可能打破血脑屏障（BBB）的完整性，使得促炎性细胞因子进入大脑，激活中枢神经系统中的小胶质细胞，进而导致神经元损伤和神经炎症反应。这一机制在病毒性呼吸道感染的病人中尤为显著，是导致急性肺炎和慢性神经退行性病变的潜在原因。![]()
图2 JAK-STAT信号通路和Treg/Th17的激活失衡进一步促进神经炎症反应。ROCK2（Rho相关的卷曲螺旋蛋白激酶2）是Rho家族小GTP酶的下游效应分子，主要参与细胞骨架重塑、细胞粘附和迁移等过程，但在炎症反应中也具有重要调节作用。研究表明，ROCK2的激活与细胞因子释放密切相关。病毒感染时，ROCK2上调增强了巨噬细胞和中性粒细胞的迁移和浸润，使得炎症细胞在感染部位大量聚集。ROCK2的激活同时影响细胞骨架的动态变化，促使上皮细胞释放更多的促炎因子，加剧局部炎症反应。通过促进IL-6、TNF-α的表达，ROCK2在维持和放大炎症信号方面发挥着积极作用。此外，ROCK2的过度激活会造成肺部的纤维化反应，这在长期慢性呼吸道感染的患者中较为常见。肺纤维化的形成不仅是因为肺泡上皮细胞的损伤，还由于ROCK2增强了成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的分泌，使得肺组织逐渐丧失弹性并出现纤维化结节。纤维化不仅加重呼吸困难，还可能造成肺部不可逆损伤。更重要的是，ROCK2的激活能够通过跨系统信号调控影响神经系统功能。例如，ROCK2上调引发的炎症信号有可能通过血脑屏障渗透至中枢神经系统，激活小胶质细胞，引发神经炎症和潜在的神经退行性病变。因此，靶向ROCK2的抑制剂可能在减轻呼吸道感染引起的过度炎症反应及神经损伤中发挥重要作用。1.3 JAK-STAT和ROCK通路的协同作用
JAK-STAT和ROCK信号通路在呼吸道感染引起的炎症反应中表现出显著的协同作用。首先，JAK-STAT通路的激活通过STAT3的磷酸化诱导大量促炎因子的分泌，进一步活化周围组织的炎症反应。与此同时，ROCK2通路的上调促进了细胞骨架重排，增强了巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞在感染部位的浸润，强化了局部炎症反应。更重要的是，ROCK2在炎症反应中的作用不仅是细胞运动和迁移的增强剂，其激活还会促进STAT3的持续性磷酸化，从而进一步增强JAK-STAT通路的活性，形成一个正反馈回路。这一双向作用使得局部和全身的炎症反应快速扩展，导致不受控的炎症加剧。研究表明，JAK-STAT和ROCK通路的这种协同效应是导致呼吸道感染后非可控炎症和组织损伤的关键原因。在呼吸道感染诱导的慢性炎症环境中，ROCK2对STAT3的磷酸化增强作用尤为显著，通过放大JAK-STAT信号促进了多种促炎基因的表达。这种双向作用最终导致细胞因子风暴的形成，进而造成肺部和系统性组织损伤。此外，ROCK2和JAK-STAT的协同激活不仅限于炎症部位，研究发现，炎症细胞因子进入血脑屏障后，能够引发中枢神经系统的持续性炎症反应，导致神经细胞的凋亡和神经退行性病变的进展。因此，针对JAK-STAT和ROCK通路的联合靶向治疗可能在减轻呼吸道感染引发的过度炎症和神经损伤中具有显著疗效。本文系统综述了ROCK-JAK-STAT信号通路在呼吸道感染与神经退行性疾病中的关键作用。研究表明，JAK-STAT和ROCK通路在呼吸道感染过程中不仅各自发挥重要的炎症调控作用，还通过协同机制放大了炎症反应，导致严重的组织损伤。ROCK2通过与JAK-STAT信号的正反馈作用，进一步加剧了细胞因子风暴的形成，使得炎症反应蔓延至全身，甚至影响到中枢神经系统。这一机制为理解呼吸道感染与神经炎症的关系提供了新视角。
未来研究可以进一步探索ROCK-JAK-STAT通路在其他系统性炎症疾病中的作用，以及这些通路对神经系统的长远影响。在治疗层面，靶向ROCK2的抑制剂与JAK-STAT抑制剂的联合应用有望显著缓解呼吸道感染导致的过度炎症，为全身性炎症及神经退行性疾病的联动防治提供更系统的策略。同时，进一步揭示ROCK-JAK-STAT信号在跨越“肺-脑”屏障中的具体机制，有望推动跨系统炎症调控的研究，开辟新方向。原文链接：DOI: 10.1002/ibra.12123浙江树人学院临床医学本科生李佳璇和中国医科大学附属第一医院心脏外科主治医师毛乃惠为本文共同第一作者。浙江大学医学院口腔医学院附属口腔医院副主任医师王颖及主任医师邓淑丽为本文共同通讯作者，浙江树人学院教授陈科达为本文责任通讯作者。责任通讯作者简介：陈科达，浙江树人大学树兰国际医学院教授，浙江大学传染病诊治国家重点实验室和浙江省疾控中心外聘专家。先后师从毛江森院士和李兰娟院士从事新突发传染病诊断、疫苗及药物研究，与国内多家企业合作研发诊断试剂、生物反应器大规模表达抗体和疫苗制备。近5年先后在 Molecular Therapy，Chinese Chemical letters，Cell
Discovery，Bioengineering & Translational Medicine等杂志发表SCI论文60余篇。合作联系方式：chenkd@zjsru.edu.cn。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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