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点评︱张占军（北京师范大学、山东第一医科大学），张炳蔚（大连医科大学附属第一医院）
责编︱王思珍
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，也是导致痴呆的主要原因。AD的病理特征是β淀粉样（amyloid beta, Aβ）斑块和神经原纤维缠结，这些病理变化在痴呆发生前数十年就开始出现。鉴于AD病因的复杂性和临床表现多样性，在临床前期实现精准预测和诊断仍然充满挑战。近年来神经病理学和影像学研究提示了小脑在神经退行性疾病中的潜在作用[1,2]。传统认为小脑与运动控制有关，而目前越来越多的证据提示小脑在认知过程中也扮演着重要角色。临床研究显示早发型AD患者可出现小脑功能障碍的症状[3]。许多影像学研究也观察到轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD患者小脑脑叶存在不同程度的萎缩[2]。近年来，随着人工智能在医学精准诊疗领域的迅猛发展，影像组学研究方法在认知障碍病因的识别和MCI向AD转化的预测等方面显示出良好的应用前景。然而，目前，小脑影像组学和拓扑网络特性在AD病程进展中的作用及其时空特征仍然未被充分阐明。这项研究通过阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库（n=1319）和内部数据库（n=308）中的3D-T1 MRI影像资料，建立了一种新的基于影像组学与结构网络连接的融合模型（图1）。该模型从小脑不同脑叶中提取影像组学特征，并采用机器学习方法构建多参数小脑影像模型。为了评估模型在不同功能域的表现和优势，研究团队还开发了海马模型并与小脑模型对比分析。此外，该研究也对模型中关键小脑影像特征在NC到MCI转化的预测能力方面进行了验证，并建立了它们与不同Aβ和Tau阶段认知损害之间的关联。该研究共纳入1627名参与者，其中ADNI数据集1319例，内部数据集308例。ADNI数据集包含574例NC、530例MCI和215例AD患者，作为训练集。内部数据集作为测试集包括102例NC、104例MCI和102例AD患者。影像组学结果显示AD、MCI 和 NC 组之间的小脑影像组学特征存在显著差异，保守差异特征主要分布在小脑I、II、V、Crus I- II和VIIB脑叶。图2. AD、MCI 和 NC组之间小脑影像组学特征变化。进一步对AD、MCI 和NC受试者的小脑结构网络进行图论分析，结果揭示了小脑拓扑网络在各组之间存在显著差异,差异的网络特征主要分布在I-IV、Crus I- II和VIIIB小叶。图3. AD、MCI 和 NC组小脑结构网络的图论分析。通过机器学习的方法分别建立了基于小脑和海马的影像组学-网络融合-MCI、AD分类模型，诊断效能分析结果显示当MCI vs NC时，小脑模型的诊断效能优于海马模型。图4. 小脑和海马影像组学-网络融合模型在AD、MCI和NC组中的诊断效能分析，以及MCI vs NC的小脑模型影像特征可视化。该研究进一步通过ADNI队列中为期6年的随访数据，分析了小脑影像组-网络融合模型对NC进展为MCI风险的预测能力，结果显示小脑模型对于MCI转化的预测能力由于海马模型。Cox比例风险回归显示，基于小脑模型的低危亚组和高危亚组之间存在显著差异，风险比（HR）为4.75（经年龄、性别、教育程度和APOE校正）。图5. 小脑模型对NC至MCI转归的预测风险评估。最后，该研究还对小脑模型中影像组学-网络特征进行了验证。在MCI和AD患者中，小脑左侧I-III、VIIB小叶、右侧Crus II小叶来源的影像组学纹理特征与MMSE评分呈显著相关；小脑左侧I-II小叶、右侧III小叶纹理特征和I-II蚓部的网络特征在Aβ和p-Tau病理分层中呈显著差异。图6. 小脑模型中影像组学-网络特征与MMSE评分的相关性分析，以及不同Aβ和p-Tau病理阶段中小脑影像组学特征的差异分析。该团队研究通过相对大样本量的两个临床数据集，开发了基于小脑的影像组学-结构网络融合模型，并证明该模型在AD临床前期预测MCI的发生具有较好的准确性和稳健性。值得注意的是，本研究首次全面提取了每个小脑小叶的影像组学特征。比较分析显示，小脑模型在MCI与NC分类以及预测从NC向MCI转化方面优于海马模型。此外，特定的小脑影像学特征包括右侧III、左侧和蚓部I–II小叶的纹理和网络特征，能够作为NC转归为MCI的预测因子，并与Aβ和Tau不同病理分层的认知障碍严重程度显著相关。综上，该研究结果不仅强调了在AD早期阶段存在的小脑影像组学纹理和网络异常，也提示了基于机器学习方法分析影像组学特征的潜力。这些发现将有助于深入理解小脑在AD病理进展中的作用，并有助于开发新的有助于AD早期诊断和监测疾病进展的无创影像学工具。
张占军（教授，北京师范大学、山东第一医科大学）
这篇论文以阿尔茨海默病（AD）的早期诊断为研究核心，通过对大规模影像学数据的深入分析，创新性地构建了基于小脑影像组学与网络拓扑特性的融合模型，为AD的临床前期预测提供了新视角。其结果不仅揭示了小脑在AD病程进展中的关键作用，也展示了小脑特定脑叶（如I-II、Crus I-II、VIIB）的影像组学与网络特征在预测认知正常（NC）向认知受损转化中的重要价值。这一发现颠覆了传统认为小脑仅与运动控制相关的观点，进一步确认了小脑在认知功能调节中的潜在作用。
论文充分利用了机器学习技术构建模型，并对模型的分类能力、预测效能及关键特征进行了多维验证。通过与海马模型的对比分析，研究明确指出小脑模型在轻度认知障碍（MCI）识别及NC向MCI转化预测中的优越性，特别是在MMSE评分相关性和Aβ、Tau病理分层分析中提供了重要的病理学线索。这些结果不仅进一步巩固了小脑影像组学的研究价值，也为AD的精准诊疗提供了新方向。未来研究仍需进一步扩展样本的种族和地域多样性，以提高模型的广泛适用性，并探讨其他潜在生物标志物的整合应用。
总之，该研究通过融合影像组学和拓扑网络特征，研究为AD早期诊断和进展监测提供了无创、精准的评估工具，同时为制定早期干预策略提供了科学依据。
张炳蔚（教授，主任医师，大连医科大学附属第一医院）
轻度认知障碍（MCI）的早期筛查识别对于阿尔茨海默病（AD）防控极为重要，然而该项工作在临床实践中较为困难。乐卫东教授团队从ADNI数据集中提取了小脑的放射组学特征，并开发了集成机器学习模型，以预测正常认知（NC）向MCI的转变。结果显示，小脑模型在区分MCI与NC及预测NC向MCI的转变方面优于海马模型；小脑的放射组学特征与AD的病理变化密切相关，提示小脑可能在AD的早期病理进展中扮演重要角色。本研究结合放射组学特征与结构网络数据的整合方法，更全面地捕捉小脑组织的微观特征和连接模式，为AD的早期诊断和监测提供了新的视角和方法。乐卫东教授团队近期系列研究发现小脑不仅与运动控制相关，还在认知过程中发挥关键作用，为临床神经科学研究开辟了新的重要研究方向。
原文链接：https://doi.org/10.1002/jcsm.13604。大连医科大学附属第一医院神经疾病研究所乐卫东教授和李天白博士为共同通讯作者，大连医科大学附属第一医院放射科科陈意妮、齐一伟，神经内科胡艺潆为共同第一作者。该工作得到了中国国家自然科学基金、辽宁省自然科学基金的支持。通讯作者介绍：乐卫东博士，国家特聘专家, 神经病学教授，博导。现任电子科大医学院学术委员会主任，四川省人民医院神经科和神经病学研究所教授；兼任大连医科大学终身教授，辽宁省神经病学重点实验室主任。在美国贝勒医学院从事神经病学研究24年，任美国贝勒医学院神经病学教授，帕金森病研究中心主任；曾任中科院上海健康研究所神经基因组学主任，上海交大医学院神经病学研究所所长，上海瑞金医院生物研究院执行院长。主要研究神经变性疾病的发病机制及生物学标记和靶向治疗。在《Nature Genetics》、《Science》、《JAMA》、《Lancet Neurology》等国际重要学术杂志上发表SCI收录论文350余篇；主编专著10部。主持过3项国自然重点、7项面上项目，主持/参加4项973/863项目。曾获中华医学科技二等奖，中国杰出神经内科医师学术成就奖，辽宁省科技进步一等奖。连续10年入选国际评估机构Elsevier发布的神经科学领域“高被引”中国学者榜单。论文被引用38000余次；H-指数89。通讯作者介绍：李天白博士，2015年毕业于大连医科大学七年制临床医学专业，入职大连医科大学附属第一医院神经疾病研究所从事科研工作。2021年毕业于大连医科大学神经病学专业，获得博士学位，师从乐卫东教授。主要从事神经退行性疾病发病机制研究。自2017年以来，主持国家自然科学基金青年项目1项，辽宁省自然科学基金面上项目1项；以第一/通讯作者发表SCI论文12篇,代表作发表于Alzheimers & Dementia、Nature Reviews Neurology、Signal
Transduction and Targeted Therapy和Journal of
Neuroinflammation等国际知名期刊。参编著作2部；授权发明专利2个（第3完成人）；2024年入选中国神经科学学会神经退行性病分会委员。点评专家简介：张占军，医学博士、北京师范大学认知神经科学与国家重点实验室教授。现任现任山东第一医科大学（山东省医学科学院）党委委员、副校长（副院长）、北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室副主任、北京师范大学老年脑健康研究中心主任。主要从事人类高级认知功能的衰退规律及其脑机制研究，多年来专注于老年脑健康领域。次受聘担任国家自然科学基金委员会杰青、重点、面上、国际合作与交流等项目，同时兼任科技部重大研发计划中医药现代化专家组咨询专家。在国际顶刊Alzheimer’s and Dementia (IF=16)，Lancet Public Health(IF=29.9)，Diabetes Care (IF=14.1)，Journal of Neuroscience (IF=5.3)等期刊发表论文130余篇，担任国家科技部重点研发计划（基于大型前瞻性队列的临床前阿尔兹海默病综合预防与治疗的中美合作研究）首席科学家，主持了包括国家自然科学基金委重点、重大国际合作、科技部国家重大新药创制、北京脑科学计划等重大重点项目10余项。兼任中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会主任委员、中国药理学会抗衰老分会副会长、中国标准化学会中医药分会副会长等学术职务。点评专家简介：张炳蔚，博士，神经病学主任医师、教授、博导。现任大连医科大学附属第一医院神经精神病学教研室主任，神经二科副主任。主要从事脑血管病、认知与情绪障碍临床研究。先后主持国家自然科学基金2项、省市级课题4项。发表SCI及核心期刊论文50余篇，参编著作5部。获省科技进步一等奖1项、三等奖2项。大连市医学会神经病学专科分会主任委员，大连医师协会神经内科医师分会委员副主任委员，辽宁省医学会神经病学分会常务委员，中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会常务委员；中国研究型医学学会脑小血管病专业委员会常务委员，中国微循环学会神经变性病专业委员会青年常务委员；中国医药教学协会心理与精神健康教育委员会专家委员；中国康复医学学会脑机接口与康复专业委员会委员；辽宁省脑血管病协同创新联盟青年常务理事。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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cerebellum to Parkinson disease: an update. Nat Rev Neurol. 2023;19:645-654.
http://doi.org/10.1038/s41582-023-00874-3
[2] Yang C, Liu G,
Chen X, Le W. Cerebellum in Alzheimer's disease and other neurodegenerative
diseases: an emerging research frontier. MedComm (2020). 2024;5:e638.
http://doi.org/10.1002/mco2.638
[3] Bateman RJ,
Aisen PS, De Strooper B, Fox NC, Lemere CA, Ringman JM, et al.
Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the
prevention of Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2011;3:1.
http://doi.org/10.1186/alzrt59
