Sci Adv︱南方医科大学高天明院士团队报道靶向神经环路特异性的信号通路可同时治疗情绪和认知障碍的新策略

学术 2024-11-22 00:01 上海

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撰文︱高天明团队

责编︱王思珍

慢性应激引起的适应不良反应与神经精神障碍的发作和恶化密切相关。其相关症状复杂多样，包括情绪和认知障碍等表现。这种症状多样性可能由不同神经环路调控，从而增加了临床治疗的挑战。然而，目前尚不清楚介导不同症状的特定环路。因此，鉴定慢性应激引起的不同症状背后的神经环路机制，以及其调控分子靶点，有助于研发更有效的干预方法。

近日，南方医科大学高天明教授团队在Science Advances上发表了题为“Distinct septo-hippocampal cholinergic projections separately mediate stress-induced emotional and cognitive deficits”的文章，研究报道了应激如何通过影响特定的胆碱能神经环路分别导致焦虑和认知功能障碍，并且发现通过靶向环路特异性的信号通路可以同时改善慢性应激引起的情绪和认知障碍。这一发现为应激相关的精神障碍提供了全新的治疗策略。（拓展阅读：高天明课题组研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：J Neurosci︱南方医科大学高天明/陈翌华团队揭示前边缘皮层投射到丘脑中背核的兴奋性环路双向调控焦虑样行为；Neurosci Bull 综述︱南医大陈翌华/高天明等评述星形胶质细胞在记忆中的作用；NPP︱南医大高天明院士团队揭示mGluR5介导压力所致焦虑样行为的细胞机制；Biol Psychiatry︱高天明团队揭示星形胶质细胞通过乙酰胆碱受体M1对成年海马神经发生及记忆的调控作用；Biol Psychiatry︱高天明院士团队揭示ATP调节抑郁样行为的神经环路机制；Mol Psychiatry | 高天明课题组揭示恐惧记忆消退的局部神经网络机制；Mol Psychiatry︱高天明课题组揭示星形胶质细胞和神经元在突触可塑性和记忆中的不同作用；JCI︱高天明课题组揭示前额叶皮层在调控焦虑和恐惧中具有相反作用的神经回路）

研究团队首先通过在体光纤钙信号记录检测基底前脑内侧隔核/腹侧斜角带(MS/vDB)的胆碱能（ChAT）神经元在不同的厌恶性刺激下的活动变化。研究发现，在足底电击、社会攻击、悬尾以及口腔奎宁（苦味）刺激下，MS/vDB的ChAT神经元活动显著增强。这些结果表明厌恶刺激激活了MS/vDB的ChAT神经元（图1）。

图1 厌恶刺激增强MS/vDB ChAT神经元的活动

研究还发现在高架实验中，小鼠处于开臂环境时MS/vDB的ChAT神经元活动也明显增强，提示这群神经元的活动可能参与调控小鼠的焦虑样行为；通过光遗传抑制小鼠进入开臂区域时MS/vDB的ChAT神经元活动降低了小鼠的焦虑水平；同时，在高架和旷场实验中激活这群神经元增强了小鼠的焦虑水平。这些结果表明MS/vDB的ChAT神经元活动参与编码和调节小鼠的焦虑样行为（图2）。

图2 MS/vDB ChAT神经元编码和调节小鼠的焦虑样行为

以往的研究表明MS/vDB的ChAT神经元也参与调节认知功能。解剖学研究表明这群神经元支配整个海马。背侧海马（dorsal hippocampus, dHPC）更多的被认为参与调节认知功能，而腹侧海马（ventral hippocampus, vHPC）参与调节情绪。因此，研究人员猜想MS/vDB的ChAT神经元可能存在不同的亚群通过支配dHPC和vHPC分别调控认知和情绪。通过环路示踪的方法，研究人员发现MS/vDB内存在两群不同的ChAT神经元亚群分别支配dHPC和vHPC（ChAT^MS/vDB-dHPC，ChAT^MS/vDB-vHPC），它们具有不同的输入输出连接。同时，这两群神经元的电生理特性也存在差异（图3）。

图3 不同亚群的MS/vDB ChAT神经元分别投射到dHPC和vHPC

通过光遗传和化学遗传干预MS/vDB-dHPC和MS/vDB-vHPC胆碱能环路，研究人员确认了这两条神经环路分别参与调节小鼠的焦虑水平和学习记忆（图4）。

图4 MS/vDB-vHPC和MS/vDB-dHPC的胆碱能投射分别调节小鼠的焦虑样行为和空间学习记忆

研究人员还发现，慢性束缚应激会导致小鼠焦虑水平升高和空间学习记忆受损，并且，MS/vDB的不同亚群ChAT神经元在应激下表现出不同的电生理和转录适应性，具体表现为ChAT^MS/vDB-vHPC神经元的活动增强，而ChA^TMS/vDB-dHPC神经元的活动减弱。同时，RNA-seq分析显示这些神经元在慢性应激后离子通道基因表达发生了不同的改变（图5）。

图5 ChAT^MS/vDB-dHPC和ChAT^MS/vDB-vHPC神经元对慢性束缚应激表现出不同的电生理和转录组适应

研究人员便进一步利用化学遗传学手段去验证这两条神经环路在慢性应激适应中的具体作用。激活MS/vDB-dHPC胆碱能投射能够改善慢性应激小鼠在Morris水迷宫中的表现，表明其在空间学习和记忆中的重要作用；而抑制MS/vDB-vHPC胆碱能投射则显著减少了慢性应激小鼠在高架实验中的焦虑行为。这些结果表明，慢性应激诱导的不同胆碱能神经环路活动异常分别介导情绪和认知功能障碍（图6）。

图6 调控小鼠不同的隔核-海马胆碱能通路可以缓解慢性应激引起的记忆缺陷和焦虑样行为

最后，研究人员还发现MS/vDB-dHPC胆碱能环路通过海马胆碱能受体M1和M3受体调节海马神经元兴奋性，而MS/vDB-vHPC胆碱能环路则通过M1调节海马神经元的兴奋性。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）可增加乙酰胆碱水平，已在临床上被用于治疗认知障碍，但存在加重焦虑的副作用。该研究发现AChEI是通过vHPC的M1受体加重焦虑的，因此，作者采用了AChEI与M1受体拮抗剂联合应用的治疗策略，结果发现这种干预方法能够同时改善应激小鼠的情绪和认知障碍。表明这一创新策略在减轻应激相关的情绪和认知障碍方面具备潜力（图7）。

图7 乙酰胆碱酯酶抑制剂联合M1受体阻断剂可改善慢性应激小鼠的认知障碍和焦虑样行为

图8 总结图

文章结论与讨论，启发与展望

该研究系统地揭示了基底前脑-海马胆碱能环路在慢性应激引发的情绪和认知障碍中的关键作用，阐明了不同胆碱能环路的功能分化及其在慢性应激状态下的分子和电生理机制（图8）。需要强调的是，作者证明了通过靶向环路特异性的信号通路可以同时改善慢性应激引起的情绪和认知障碍，为临床上治疗应激相关的精神障碍提供了全新且精确的策略。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado1508

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本文完

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