Neuron︱重庆医科大学董志芳/任春光团队合作发现脑膜固有免疫信号有助于缓解社会威胁带来的负面情绪

学术   2024-11-21 00:01   上海  

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撰文︱董志芳/任春光团队

责编︱王思珍


危险感知是最原始的大脑功能之一,旨在通过快速较准机体状态(包括行为、内分泌、免疫等)以适应外部刺激,而刺激诱发的内部生理状态改变可以影响情绪表达和行为输出[1,2]越来越多的证据表明白细胞将外周生理状态传递给大脑。中性粒细胞作为免疫系统的前线细胞,其数量升高是当脊椎动物面对急性压力源时的保守生理过程[3],有助于宿主免疫防御。中性粒细胞展现出高度的表型可塑性,这使其能够迅速且恰当地应对不断变化的内部环境;同时,它们装备了大量免疫受体以支持免疫信号传递[4]。此外,脑膜构成了最接近大脑的免疫活跃组织,脑膜白细胞感知外周血和脑脊液波动以支持脑内稳态[5],而颅骨-硬脑膜界面拥有致密的中性粒细胞网络[6-8]尽管已经认识到脑膜适应性免疫信号在维持宿主行为稳态中的作用[9]但作为固有免疫主要成员的中性粒细胞是否以及如何参与神经调节尚不清楚。鉴于上述分析,脑膜中性粒细胞(Meningeal neutrophilsMNs)占据地形优势且对急性应激保有高度敏感性,其可能作为一种感知威胁的传感器细胞,具有向大脑传递信号的能力。


20241118日,重庆医科大学附属儿童医院董志芳团队联合重庆医科大学基础医学院任春光团队在Neuron期刊上发表了题为"Meningeal neutrophil immune signaling influences behavioral adaptation following threat"的研究论文,发现脑膜中性粒细胞感知社会威胁并整合机体内部状态,从而负向调节恐惧情绪和防御行为。该项工作揭示了调节情绪和行为的神经免疫回路的动态特征,增进了对大脑如何整合免疫信号以响应社会线索的理解,为开发针对情绪和行为障碍的新疗法提供了科学基础。



研究人员首先将雄性和雌性小鼠分别暴露于唤起强烈负面情绪的社会情境(同类系小鼠)或非社会情境(玩具、声音)中。短时间内反复暴露后,对小鼠硬脑膜白细胞中表面标志物进行流式分析。结果发现,社会威胁干预(而不是非社会威胁)会导致雄性小鼠(而不是雌性)脑膜中性粒细胞表面分子表达的可逆性增加(在暴露后3小时后减少)。同时,这些中性粒细胞表现出增强的呼吸爆发、延长的寿命以及改变的转录谱,类似于完全激活前的启动(primed)表型Fig.1


Fig.1 Sex-specific MN priming after social threat cueing


随后,研究人员想知道,威胁暴露后脑膜中性粒细胞的活动是否会影响的行为表型(即对同类系小鼠的回避行为)。结果发现,在雄性小鼠中,脑膜中性粒细胞启动表型伴随着对回避反应的行为适应(指个体在反复暴露于刺激后,对刺激的反应减弱),相反,雌性小鼠似乎难以从社交回避中恢复。通过抗体(α-Ly6G/启动剂(GM-CSF)耗竭/激活脑膜中性粒细胞,可以分别在雄性小鼠中抑制/在雌性小鼠中重现上述行为表型Fig.2


Fig.2 Temporary alteration of threat reactivity emerges with MN activity


上述结果引发了是否存在中性粒细胞介导的特定免疫信号调节威胁相关的大脑活动的疑问。中性粒细胞通过脱颗粒、快速扩张膜蛋白以支持杀菌效应。在没有实际感染的情况下,其表面蛋白增加应当是为数不多的终末事件之一。研究人员注意到中性粒细胞特异性表面抗原CD177在暴露于社会威胁后显著上调,该蛋白被确定为遏制感染的强效效应蛋白。鉴于CD177在应对病原威胁中的负反馈作用,研究人员想知道这一信号是否也在应对心理威胁时发挥作用。利用基因敲除小鼠、神经免疫互作研究方法(抗体/细胞因子治疗、骨髓嵌合、颅骨移植),同时结合经典神经生物学技术(全细胞膜片钳电生理记录、在体钙信号记录、化学遗传学),研究人员发现由社会威胁诱导的中性粒细胞膜CD177信号以接触依赖的方式驱动脑膜适应性免疫向Type-1免疫倾斜,而这一后果导致了位于脑膜下方的边缘前皮层(PrL)抑制性突触数量的扩张。上述皮层特征的改变由Type-1型细胞因子干扰素IFN-γ)介导,并钝化了PrL对威胁相关刺激的反应性Fig.3最终表现为减弱的防御行为。


Fig.3 CD177 orchestrates IFN-γ-mediated prefrontal inhibition


研究还发现威胁情境中的社会变量是触发性别二态性脑膜中性粒细胞免疫反应的关键。雄性保有对社会相关刺激的睾酮反应性10,而这类一过性的雄激素信号驱动了脑膜中性粒细胞启动、IFN-γ产生、回避行为抑制。在社会威胁暴露后的雌性小鼠中给予单次睾酮治疗,可使它们脑膜免疫和行为表型雄性化。重要的是,在非社会威胁情境中添加社会刺激也可触发上述神经免疫过程Fig.4。最后,研究人员通过对恐惧暴露相关血液转录组数据的再分析,评估了该性激素-免疫-情绪调节轴在人类中的保守性,结果表明在人类男性对威胁的反应中,睾酮信号、中性粒细胞活动和减弱的压力反应之间存在平行关系,这提示研究人员发现的调节机制也可能在人类情绪调节中发挥作用。


Fig.4 Meningeal immune signaling amenable to context-specific sex hormonal modulation

5 working model

文章结论与讨论,启发与展望

本研究揭示了中性粒细胞在神经系统中的扩展功能,其功能有望从协调免疫防御扩展到影响基于神经系统的防御反应。此外本研究支持这样一种观点,即居住在大脑边界的免疫细胞群具有访问神经元回路的无线能力,从而与中枢神经系统固有细胞一起促进大脑稳态及弹性。脑膜中性粒细胞充当社会威胁的传感器,通过组织脑膜内的免疫信号级联和细胞因子释放,以无线的方式联结皮层神经元并负向调节神经反应和防御行为。基于潜在的性别差异,本研究所描述的神经免疫学机制可能有助于解释社会环境中男性(雄性)的心理韧性。另一方面,从进化上讲,这一机制可能通过在启动免疫防御的同时鼓励接近,使雄性在面对频繁的社会挑战中降低感染风险并处于优势地位。最后,诸如自闭症、焦虑障碍、抑郁症等神经发育障碍和精神疾病中都存在各种形式的免疫失调,也许今后更重要的是要阐明本研究中所描述的脑膜中性粒细胞信号在此类疾病中的角色。


原文链接:https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00766-9


本论文的第一作者为董志芳教授组的吴彬博士和任春光教授组的孟玲博士。研究工作得到赵燕副教授、李俊杰博士、田秋云博士、庞亚燕博士等人的技术支持。董志芳教授和任春光教授为该论文的通讯作者。同时,该研究还得到国家自然科学基金面上项目、重庆市自然科学基金重点项目和重庆医科大学未来医学青年创新研究团队项目等资助。


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参考文献
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编辑︱王思珍
本文完

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