▎药明康德内容团队编辑

默沙东（MSD）日前公布其进行中IDeate-Lung01临床2期试验剂量优化部分的中期积极结果。分析显示，其与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的潜在"first-in-class"、B7-H3靶向抗体偶联药物（ADC）ifinatamab deruxtecan（I-DXd）在经治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，疾病控制率（DCR）高达90.5%，客观缓解率（ORR）则达54.8%。详细数据公布于2024年世界肺癌大会（WCLC24）。相关临床3期试验IDeate-Lung02已启动，并在上个月完成首位患者给药。

2022年全球确诊的肺癌病例超过248万例。小细胞肺癌（SCLC）是第二常见肺癌类型，约占总病例的15%。在SCLC患者中，70%的患者处于广泛期，这意味着癌症已扩散至一侧或两侧肺部和/或身体其他部位。ES-SCLC是一种侵袭性强且难以治疗的癌症，治疗方案有限，患者的五年生存率仅为3%。虽然针对晚期SCLC患者的常规一线治疗可能有助于部分患者延长生命，但目前的二线标准治疗提供的临床益处有限，患者急需新的治疗方法。据统计，约有65%的SCLC肿瘤具有中至高度的B7-H3蛋白表达，这与疾病进展和预后不良有关。

IDeate-Lung01是一项全球性、多中心、随机、开放标签的2期试验，包含两个部分，旨在评估ifinatamab deruxtecan在ES-SCLC患者中的安全性和有效性。在试验的第一部分（剂量优化）中，入组患者之前接受过至少一线铂类化疗和最多三线的治疗。在试验第二部分（扩展）中，患者之前接受过至少二线全身治疗。在试验的第一部分，患者按1：1的比例随机接受8 mg/kg或12 mg/kg的ifinatamab deruxtecan治疗。在试验的第二部分，患者则接受推荐扩增剂量（12 mg/kg）的治疗。试验的主要终点是盲法独立中央审评（BICR）评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、DCR、达到缓解时间和总体安全性。经BICR评估的颅内ORR为探索性终点。

BICR评估结果显示，接受12 mg/kg（n=42）和8 mg/kg（n=46）ifinatamab deruxtecan治疗的ES-SCLC患者的确认ORR分别为54.8%（95% CI：38.7-70.2）和26.1%（95% CI：14.3-41.1）。12 mg/kg组中有23位患者达成部分缓解（PR）；8 mg/kg组中有1例完全缓解（CR）和11例PR。12 mg/kg和8 mg/kg剂量组的中位DoR分别为4.2个月（95% CI：3.5-7.0）和7.9个月（95% CI：4.1-NE），DCR分别为90.5%（95% CI：77.4-97.3）和80.4%（95% CI：66.1-90.6）。12 mg/kg剂量组的中位治疗持续时间为4.7个月（范围：0.03-15.2），8 mg/kg剂量组的中位治疗持续时间为3.5个月（范围：0.03–13.9）。

12 mg/kg和8 mg/kg组的中位PFS分别为5.5个月（95% CI：4.2-6.7）和4.2个月（95% CI：2.8-5.6），中位OS分别为11.8个月（95% CI：8.9-15.3）和9.4个月（95% CI：7.8-15.9）。12 mg/kg剂量被选为试验剂量扩展部分所使用的剂量。截至2024年4月25日数据截止，12 mg/kg组的中位随访时间为15.3个月（95% CI：13.6-16.2），8 mg/kg组的中位随访时间为14.6个月（95% CI：13.4-16.5）。

▲IDeate-Lung01试验结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

“在这一患者群体中，我们预计无进展生存期会非常短，接近两个月，而不是四个月。”第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士在接受行业媒体Endpoints News采访时表示。

在基线时有脑部病变的患者亚群中，接受12 mg/kg（n=10）和8 mg/kg（n=6）患者的BICR评估颅内ORR分别为50.0%（95% CI：18.7-81.3）和66.7%（95% CI：22.3-95.7）。在这些患者中，每组中均观察到2例颅内CR。在12 mg/kg和8 mg/kg组中分别观察到3例和2例颅内PR，以及5例和2例疾病稳定（SD）。

在IDeate-Lung01试验中观察到的安全性与之前试验结果一致，没有发现新的安全信号。

Ifinatamab deruxtecan是一种潜在"first-in-class"的B7-H3靶向ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计而成，由人源化B7-H3靶向IgG1单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的可裂解连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷相连。Ifinatamab deruxtecan分别于2023年4月和2024年2月被美国FDA和欧盟委员会授予孤儿药资格，用于治疗SCLC。

Ifinatamab deruxtecan正处于一项全球开发项目的评估阶段，该项目包括多个临床试验：

• IDeate-Lung01：一项2期试验，评估该疗法作为单药治疗在经治ES-SCLC患者中的效果；

• IDeate-Lung02：一项3期试验，比较该疗法与研究者选择的化疗在复发性SCLC患者中的疗效和安全性；

• IDeate-Lung03：一项1b/2期试验，评估该疗法联合PD-L1靶向抗体Tecentriq（atezolizumab），以及是否联合卡铂，作为ES-SCLC患者一线诱导或维持疗法的效果；

• IDeate-PanTumor01：一项针对晚期实体恶性肿瘤患者的1/2期“first-in-human”试验；

• IDeate-PanTumor02：一项针对复发性或转移性实体瘤患者的2期试验。

图片来源：123RF

除了默沙东，GSK也在世界肺癌大会上展示了其B7-H3靶向ADC疗法HS-20093（GSK5764227）在ES-SCLC患者中的数据。GSK去年从翰森制药（Hansoh Pharma）获得该疗法的权益。根据摘要，接受8.0 mg/kg剂量患者的ORR为61.3%，此数值在10 mg/kg剂量组患者为50%。较低剂量组患者的中位OS为9.8个月，而较高剂量的中位总生存期尚未达到。HS-20093目前正在中国进行3期试验，检视该疗法与化疗相比用于复发性SCLC患者的作用。两家公司计划将该临床开发项目扩展至美国、欧盟和其他国家与地区。

参考资料：

[1] Ifinatamab Deruxtecan Continues to Demonstrate Promising Objective Response Rates in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer in IDeate-Lung01 Phase 2 Trial. Retrieved September 9, 2024 from https://www.merck.com/news/ifinatamab-deruxtecan-continues-to-demonstrate-promising-objective-response-rates-in-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-in-ideate-lung01-phase-2-trial/

[2] OA04Antibody Drug Conjugates in SCLC. Retrieved September 9, 2024 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/139

[3] Merck, Daiichi Sankyo detail Phase 2 ADC results in small cell lung cancer, bispecific combo strategy. Retrieved September 9, 2024 from https://endpts.com/merck-daiichi-detail-phase-2-adc-results-in-small-cell-lung-cancer-bispecific-combo-strategy/

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