肺癌靶向治疗如何精准施治？靶向耐药后如何处理？

健康 2024-10-24 19:02 北京

近期，在由中国临床肿瘤学会（CSCO)、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会和杭州东方临床肿瘤研究中心共同主办的“2024 CSCO肺癌规范化诊疗研修班”上，上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授接受采访，谈到了肺癌靶向治疗精准施治，靶向耐药与生物标志物等热点话题。现将采访内容整理精粹如下，以飨读者。

访谈精粹

Q1：请为我们简要介绍一下目前肺癌靶向治疗的整体进展如何？有哪些新型靶点和相关药物具有良好前景？

储天晴教授：目前，肺癌治疗已正式进入精准治疗时代，这一转变的起点是靶向药物的研发。从最早被发现的EGFR靶点开始，我们现在已经发现了越来越多的治疗靶点，可以说肺癌治疗正变得越来越精准。如果用一个词来形容，那就是“百花齐放”。在这个领域，许多靶向药物为患者带来了显著的疗效，不仅延长了生存期，而且不良反应相对较小。很多药物是口服药物，使得患者的生活质量得到了明显提高。因此，靶向治疗已成为肺癌治疗中非常重要的一个手段。

在新型靶点方面，除了大家熟悉的EGFR、ALK等靶点外，KRAS这个靶点也备受关注。虽然以往KRAS成药困难，但现在我们在KRAS领域已经有了很多进展，如Lumakras（sotorasib）、Krazati（adagrasib）以及在中国上市的氟泽雷塞等药物，它们能够对KRAS靶点进行有效抑制，从而延长患者的生存期。

除了KRAS外，还有很多针对其他靶点的药物，如MET抑制剂、RET抑制剂、ROS1抑制剂等，针对较为罕见的HER-2、EGFR外显子20插入突变等靶点也都有新型药物能够带来良好的疗效。新型药物的种类越来越多，同时随着检测技术的进步，靶点的发现率也会明显提高。这样，更多的患者将能够找到适合自己的靶点药物，从靶向治疗中获益，使肺癌治疗步入慢性化管理的时代。

Q2：耐药性一直是靶向治疗面临的主要挑战之一，目前有哪些策略可用于解决这一问题？这些策略在临床应用中的效果如何？

储天晴教授：耐药性一直是靶向治疗面临的主要挑战之一。随着治疗手段的不断增多，解决耐药性的策略也变得越来越复杂和多样化。在患者耐药后，我们首先需要评估患者的临床情况。如果患者是局部进展，比如新出现单个病灶、原发病灶增大或脑部出现局部病灶等，这种情况原靶向药物可以继续使用，同时加上局部治疗，如手术、放疗等。然而，对于广泛进展的患者，我们需要进行更深入的检查。再活检是明确耐药原因的关键步骤。组织再活检是金标准，液体再活检则作为补充。通过再活检，我们可以发现耐药的原因，从而制定针对性的治疗策略。

最常见的一种耐药机制是EGFR^T790M突变，这在一、二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后的患者中约占50%。针对这种情况，我们可以采用三代靶向药物进行治疗，如奥希替尼等。三代靶向药物能够针对T790M突变，恢复对EGFR的抑制，从而延长患者的生存期。然而，对于其他耐药的患者，耐药机制可能更为复杂。比如，在本靶点通路上的二次突变，如C797S突变、EGFR扩增等。以C797S为例，我们需区分其是顺式突变还是反式突变。对于顺式突变，可考虑采用布格替尼联合西妥昔单抗方案治疗；若是反式突变，则可能选择一代TKI与三代TKI的联合治疗方案。此外，针对包含C797S在内的复合突变耐药情况，目前正积极研发四代EGFR TKI，以期更精确地解决这类耐药问题。

旁路激活也是耐药的一个重要机制，旁路激活指的是其他通路或靶点的激活，导致原来靶向药物失效。根据旁路激活的路径，我们可以选择其他靶向药物与原来的EGFR靶向药物进行联合使用，以增强疗效。例如，如果MET出现扩增或过表达，我们可以在原来EGFR的基础上加上MET抑制剂。如果出现RET突变，我们可以加上RET抑制剂。这种联合用药的策略能够针对多种旁路耐药机制，提高治疗效果。

此外，还有一种概率不高但也可能发生的耐药机制是组织转化。即患者本来是腺癌，耐药后通过活检发现已转变为小细胞肺癌或鳞癌。此时，我们应按照小细胞肺癌或鳞癌的治疗模式进行处理，同时也可以考虑联合使用原先的EGFR靶向药物，这是对原有通路抑制及后来转化情况的综合考量。然而，还有部分患者无法找到明确的耐药原因，这部分患者的比例并不低，约占总数的40%左右。对于这部分患者，传统治疗模式通常采用化疗或化疗联合抗血管生成药物。而现阶段，新型治疗方案层出不穷。例如，在化疗基础上加用抗血管生成药物和免疫治疗，这一领域的研究如Orient-31、Impower 150、ATTLAS等，总体来看，与两药化疗相比，四药联合可能延长患者的无进展生存（PFS）期，但总生存期（OS）的提高仅呈现出趋势，未达到统计学意义。总之，免疫治疗加抗血管生成治疗为EGFR-TKI耐药后的患者带来了一定的益处。

近年来，针对EGFR-TKI耐药后的治疗，也涌现出了许多新型方法，其中抗体偶联药物（ADC）药物备受瞩目。特别是TROP-2 ADC和HER-3 ADC，这两种药物在治疗EGFR-TKI耐药后的患者中展现出了令人鼓舞的疗效数据，且不良反应可控。未来，ADC药物不仅有望在EGFR-TKI耐药领域继续发光发热，还可能拓展至其他TKI耐药后的临床研究，为治疗提供更多策略选择。此外，双抗药物也是新型治疗方法的重要一环。其中，埃万妥单抗作为EGFR和MET的双靶点抗体，与三代TKI拉泽替尼或化疗联合使用，在一线治疗耐药后均显示出了积极的数据，表明其在耐药后治疗中同样能发挥重要作用。未来，随着更多不同联合策略的探索，我们对EGFR-TKI耐药后的治疗方法将更加丰富多样。这些新兴的治疗方法无疑将为患者带来更长的生存期。我们期待通过不断优化治疗策略，能够让每一位患者都获得更佳的生存延长，实现更好的治疗效果。

Q3：在肺癌靶向治疗的疗效预测上，生物标志物扮演着至关重要的角色。目前有哪些最新的研究进展？预测准确性和临床应用价值如何？

储天晴教授：生物标志物在如今的治疗中扮演着愈发重要的角色，它们为我们提供了针对特定人群优化治疗策略的可能。因此，在靶向治疗的过程中，我们对这些生物标志物的关注也日益加深。

在液体活检方面，我们常用的是循环肿瘤DNA（ctDNA）。ctDNA能够反映体内肿瘤的负荷情况。治疗前，若患者ctDNA水平较高，可能预示疗效不佳。而治疗后，通过观察ctDNA丰度的变化，我们可以评估治疗药物对肿瘤负荷的降低效果及疗效如何。因此，ctDNA正越来越多地被用于治疗过程中的疗效监控及复发耐药的监测。另外，在EGFR-TKI的应用过程中或在治疗前，我们可能会发现患者除了EGFR或ALK突变外，还携带其他基因突变。这些基因突变可能并非驱动性的，如TP53或其他共存突变，但它们可能影响靶向药物的疗效。因此，对共存突变的组合分析，未来将成为指导EGFR-TKI疗效、优化治疗方向的重要手段。

此外，还有一类生物标志物可以通过组织活检或液体活检进行检测，如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）。PD-L1多用于组织检测，而TMB则可在组织或血液中检测。这些标志物在EGFR-TKI耐药后，可帮助我们判断患者是否适合考虑免疫治疗。甚至在EGFR-TKI治疗开始前，它们就能提示我们，PD-L1表达高的患者使用EGFR-TKI可能效果不佳。因此，这些生物标志物已被广泛应用于临床实践中。

在临床应用方面，生物标志物的价值主要体现在两大方面：一是指导治疗。例如，通过高通量测序（NGS）二代测序的基因分析，我们可以为患者选择合适的药物。如果患者有EGFR突变，我们会选择针对EGFR突变的药物。不同的突变会选择不同的药物。同时，如果患者存在较多的共存突变，我们在治疗时可能会考虑联合治疗。二是监测疗效并发现耐药性。在治疗过程中，我们通过观察ctDNA丰度的变化来评估疗效。如果患者出现耐药，我们可能再通过检测来发现耐药的原因，以便进一步优化治疗，克服耐药，为患者找到延长生存的方法。

随着检测技术的不断进步，特别是二代测序的引入以及未来AI的加入，我们将能够为EGFR-TKI耐药后的患者提供更多关于疗效和不良反应的指导。这将使我们能够为患者提供更加个体化、精准的治疗模式，进一步提高患者的治疗效果。这也是我们所期望看到的，患者的治疗将会得到进一步的提升。

专家介绍

储天晴教授

上海交通大学医学院附属胸科医院

呼吸内科，主任医师

上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任，临床研究病房主任

上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员

中华医学会中华肺癌学院执行秘书长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常务委员

中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长

中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长

上海市抗癌协会转化医学专委会常务委员

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