癌症是全球死亡的主要原因，虽然目前癌症预防和治疗手段有了长足的发展，但人们对于癌症患者死亡和病情恶化的精确原因仍然知之甚少。近日，来自美国纪念斯隆-凯特癌症中心的Adrienne Boire及团队在国际医学权威期刊《自然》子刊Nature Reviews Cancer杂志上发表专题文章，对导致癌症患者死亡的直接原因、根本原因以及各原因之间的机制联系进行了回顾，并提出了旨在提高患者生活质量，针对改进数据收集、研究和治疗策略的实用路径。本文特为各位读者整理文章精粹，以期与大家共同思考这一问题。“转移占癌症死亡的90%”，这一表述虽然流传盛广，但过于简单，且缺乏精确数据支撑。癌症死亡涉及多系统功能障碍，需深入理解机制以改善治疗。尽管转移性癌症患者比非转移性癌症患者的死亡率更高，但决定因素是多方面的，并且经常涉及体内多个相互关联系统的功能障碍。转移性癌症会导致多器官系统功能紊乱，影响不仅限于扩散器官，可能与炎症、组织修复和免疫抑制有关。因此，深入探究和全面记录癌症死亡原因对提升治疗效果和生活质量至关重要。尽管一些癌症可以被视为慢性疾病，许多患者可以带病生存多年，但癌症患者死亡的直接原因往往是急性事件，粗略统计，急性原因可能占癌症死亡原因的一半。其他患者的直接死因仍不清楚，通常涉及重要器官系统的逐渐恶化。▲导致癌症患者死亡的直接原因（图片来源：参考资料[1]）
癌症患者患血管栓塞的风险较高，可能导致呼吸衰竭、致命性卒中、心力衰竭或心肌梗死。某些情况下，弥散性血管内凝血可以引起中小血管栓塞，导致器官衰竭。免疫或非免疫机制介导的血小板耗竭会引发出血综合征，或者凝血蛋白水平降低，同样会危及生命。充血性心力衰竭也可能是死亡的直接原因，骨转移尤其与心血管问题相关，但潜在机制尚不清楚。癌症转移造成的血管阻塞或侵犯也可能导致血供不足或灾难性出血。肿瘤的位置和体积会影响重要器官的功能。比如脑转移或胶质母细胞瘤或其它原发性脑癌，若出现广泛癌细胞侵袭、脑疝或水肿，将导致脑中线移位或颅内压升高，使脑功能发生不可逆损害。另外，患者还可能出现癫痫，如果控制不当，会引起死亡。即便有些软脑膜转移对颅内压和脑部结构影响很小，但会影响脑脊液流动或神经功能，引起脑积水、神经功能异常和死亡。肺转移可能会影响气体交换功能，而且并不完全与肿瘤体积大小相关。肺转移导致死亡的原因主要是肺水肿和胸腔积液。前者可能是由感染或心力衰竭等引起，而后者则可能与胸膜内疾病或转移相关。肠梗阻、肝和肾功能衰竭也是导致患者死亡的重要原因，与器官功能受损、低血压或脱水引发组织灌注减少有关。另外，胆管或输尿管梗阻还可能引发败血症，这种情况难以预测，且往往进展迅速，导致多器官衰竭，最终死亡。癌症患者最常见的感染是细菌感染，病毒、真菌和原生生物感染的风险也较健康人明显高，轻微感染也会引起癌症患者严重甚至致命的并发症。肺炎和其他导致呼吸衰竭的肺部感染是导致癌症患者死亡的主要原因之一。副肿瘤综合征虽然较为罕见，但可能会对关键器官造成不可逆损害，并导致死亡。这种综合征较常与肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤相关。发生机制包括细胞因子、激素和抗体的异常产生。例如肿瘤产生过量甲状旁腺激素相关蛋白可导致高钙血症，小细胞肺癌患者出现的低钠血症，胰岛素瘤会大量分泌胰岛素等等。尽管通过治疗能够在一定程度上控制副肿瘤综合征的症状，但在部分病例中，仍可能导致患者死亡。因此，对于这类疾病的诊断和治疗，必须保持高度警惕。几乎所有的肿瘤治疗药物都会对正常组织功能产生负面影响，甚至会影响或危及生命。比如免疫检查点抑制剂可能会引起心肌炎和脑炎。化疗可引起急性中性粒细胞减少导致败血症。有些化疗药物如5-氟尿嘧啶和卡培他滨等可引起心律失常、心肌病和冠状动脉性心脏病痉挛，并致患者死亡。除了直接导致患者死亡的直接原因，文章还探讨了导致癌症患者死亡的根本原因。癌症患者的免疫系统应对感染挑战的有效反应能力逐渐降低，这一现象通常被笼统地称为“免疫衰竭”，导致对多种感染的易感性增加，并且通常比健康个体遭受更严重的后果。多种机制导致免疫系统对感染的反应能力降低。肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中产生的细胞因子会扰乱造血过程，损害造血干细胞生成足够数量和类型的细胞来应对感染的能力；T细胞持续受到肿瘤产生的新抗原的刺激，功能会遭到损害；肿瘤免疫监视还会不可避免地产生免疫抑制因子，进一步加剧问题。造血功能的紊乱也可能导致凝血和止血功能的缺陷，血小板增多症、凝血障碍都增加了致命性血栓栓塞的可能性。癌症也可能会间接增加感染的可能性。比如，癌症的侵袭性可导致瘘管形成，如直肠阴道瘘。而且随着癌症进展，患者往往卧床不起或活动能力受限，导致呼吸通气减少和肺不张，以及褥疮和水肿，也增加感染的机会。医源性效应常常导致癌症患者免疫功能降低。细胞毒性疗法会干扰造血干细胞的增殖和分裂，在严重的情况下会导致严重贫血、感染和出血。化疗和放疗等治疗常常导致黏膜屏障受损（如口腔黏膜炎），增加感染风险。此外，为缓解症状或管理毒性而使用皮质类固醇也可能抑制免疫反应。引流管、支架或中心静脉导管等器材的插入也可能引起感染。免疫治疗带来的免疫并发症不同于传统治疗，主要与免疫系统过度激活导致自身免疫有关。虽然因此而导致死亡的概率较低，但风险依旧存在，免疫治疗引起的结肠炎、Guillain-Barré综合征、肝炎、心肌炎都可能是导致死亡的原因，此外，基于细胞的免疫疗法则可能会引发骨髓功能紊乱和骨髓抑制。大脑的重要性不言而喻，协调着从思维、情绪、感觉、心跳、呼吸到食欲的一切。除了肿瘤对大脑结构物理损伤和颅内压升高外，脑转移还会通过多种方式影响神经系统。脑内或其周围组织的肿瘤会严重损害神经连接，导致认知缺陷、运动和感觉功能障碍，甚至性格改变。脑转移与神经元之间的相互作用会导致皮质功能的变化。即使在没有明显转移的大脑区域，神经兴奋性也可能增加，从而导致认知、警觉性和情绪的变化。肿瘤还会影响昼夜节律，从而导致记忆和睡眠问题。目前尚不清楚这些变化如何导致死亡，但可能和痴呆症的疾病发展轨迹类似。即使患者没有脑转移，大脑功能也可能受到干扰，如自主神经系统功能障碍，具体机制原因尚不清楚，但可以通过调节情绪及行为导致患者出现心理健康问题、厌食症、营养不良并影响其它病理和生理过程。此外癌症对周围神经系统的作用尚未明确，需要进一步的研究。恶病质是转移性癌症患者常见的广泛多器官现象，是典型的能量和代谢负向平衡，主要表现为能量消耗和代谢的增加，食欲降低，热量摄入减少。持续的营养摄入减少是许多不同类型癌症患者的关键特征，会导致脂肪、肌肉等组织分解，在极端情况下，心脏或肋间肌肉丧失导致的心脏或呼吸功能不足可能是致命的。严重营养不良病例中常观察到的电解质紊乱和低血糖可能会加剧心律失常的风险。恶病质还会影响其他器官和组织，包括大脑和免疫系统。在考虑癌症死亡原因时，必须考虑全身功能障碍，这可能能够解释那些没有直接原因的癌症死亡原因。免疫系统和神经系统对代谢物高度敏感，会受到代谢紊乱和恶病质的严重影响。包括乳酸产生和肾功能障碍等多种因素，都可能引发系统性酸中毒。细胞毒性药物也会加剧情况，导致致命的肿瘤溶解综合征。长此以往的代谢改变、细胞因子水平变化、肿瘤（新）抗原的持续产生、激进的治疗和偶发性感染所产生的累积压力会导致适应性免疫系统衰竭，并损害多种器官系统，最终可能引发全身衰竭，导致死亡。文章的最后，作者团队经过审慎考虑，给出了对死亡原因增加了解的建议，并绘制了具有实际应用价值的路线图。该方案展示了各项建议如何相互关联，以提供对晚期癌症潜在生物学的更深入理解，以及改善患者生活质量的策略。作者认为，尽管癌症预防和治愈性治疗的发展受到大量关注，但了解导致癌症死亡的确切原因不应被忽视。了解多个器官系统功能障碍的原因可能提供新的策略来管理晚期癌症的症状。同时，对死亡过程的更好了解可以帮助患者减少不适当的治疗，并在更大程度上提升生活质量。此外，更精确的生物标志物可能有助于患者和他们的家人更好地度过生命剩余的时间。从长远来看，预防器官功能障碍的策略对高肿瘤负担和低疾病负担，但死于癌症发生因素的患者都有相当大的好处。参考资料
[1] Boire, A., Burke, K., Cox, T.R. et al. Why do patients with cancer die?. Nat Rev Cancer 24, 578–589 (2024). https://doi.org/10.1038/s41568-024-00708-4
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