▎药明康德内容团队编辑
复发性/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（r/r
T-ALL）患者预后差，5年总生存（OS）率极低，一直是临床治疗难点。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是治疗T-ALL的有效方式之一，但不同于目前CAR-T应用更为成熟的B细胞血液肿瘤，其制备和治疗过程面临着重重挑战。一方面，制备自体CAR-T细胞可能会被恶性T细胞污染，使用健康供体的T细胞又会面临免疫排斥反应风险。另外一方面，CAR-T细胞的自我杀伤会导致制备失败，此外CAR-T细胞也会杀伤自身正常T细胞，导致严重的免疫缺陷。目前，可用于治疗T-ALL的潜在靶点包括CD5、CD7等。既往有研究发现靶向CD7的CAR-T细胞疗法或可有效治疗T-ALL，但大部分患者复发时CD7抗原丢失，几乎没有补救方案。CD5是恶性T细胞的特征性表面标记物之一，存在于80%的T-ALL细胞中。靶向CD5的CAR-T细胞在体外可有效识别并消除恶性肿瘤T细胞系和原代T-ALL母细胞，且自我杀伤和对正常T细胞的杀伤均比较有限，被认为可能是靶向CD7治疗无效或CD7低表达患者的潜在替代靶点。近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表的一项研究表明，通过敲除CD5基因可增强CD5 CAR-T细胞扩增能力，增加其抗肿瘤作用，经基因编辑的靶向CD5 CAR-T细胞疗法治疗r/r
T-ALL可达到较高的缓解率，治疗第30天时，所有患者均达到完全缓解（CR）或CR伴部分血液学缓解。高博医疗集团（北京高博医院）潘静主任为第一作者兼通讯作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员为通讯作者。药明康德内容团队特邀潘静主任深度解读该研究。![]()
截图来源：Nature Medicine
药明康德内容团队：该研究设计中，队列A接受过同种异体干细胞移植，而队列B并未接受过相关移植治疗，这样的分组是出于何种考量？
潘静主任：两组患者虽然同样接受了CAR-T治疗，但CAR-T所起到的作用以及后续巩固治疗方案存在差异。接受过同种异体干细胞移植的患者，在接受CAR-T治疗后一段时间内，患者自身的造血功能有望恢复，因此我们需要跟进随访观察，再决定后续干细胞移植的合适开展时机。未接受过相关移植的患者，在接受异种CAR-T治疗后，需要在1个月内的关键窗口期接受桥接移植，目的仍然是恢复患者的造血功能。因此，我们在分组的时候是考虑到患者自身免疫机制和临床治疗现况，希望能了解治疗的效果和药物不良反应影响。
药明康德内容团队：该研究对于更广泛的T细胞淋巴瘤治疗临床实践带来哪些新的启示？
潘静主任：尽管当前T细胞淋巴瘤的治疗方案较多，如靶向治疗、化疗等，但治疗效果仍然存在很大的改善空间。既往CAR-T疗法在B细胞淋巴瘤中取得了巨大的进展和成功，但在T细胞淋巴瘤中进展比较有限。我们的研究提供了一种新的治疗策略，即针对肿瘤细胞的靶点进行攻击，使肿瘤凋亡，让临床患者有机会获得缓解，从这个角度来说，可以算是获得了一定的突破。当然，这种治疗策略也还需继续完善，我们希望能给更多T细胞淋巴瘤患者带来治疗选择。
药明康德内容团队：您团队未来在血液肿瘤的CAR-T治疗方面还将开展哪些方面的研究和探索？
潘静主任：对于T细胞淋巴瘤这类临床治疗难度较大的疾病，如何保证患者治疗安全性是我们非常关注的问题。因此，后续我们团队会持续探索CAR-T细胞开关的设计和应用，以及对患者治疗后的长期随访、不良反应的处理等。
这是一项非随机对照、单中心、开放标签、单臂1期临床试验。研究纳入了CD5+的r/r T-ALL患者19例，所有患者均符合：（1）年龄1~70岁；（2）无严重过敏反应；（3）东部肿瘤协作组评分（ECOG）在0~2分；（4）预期存活时间≥60天；（5）CAR-T细胞治疗后有可用的造血干细胞移植供体（用于预防感染）。3例患者因基因敲除率过低等原因未能达到最低输注剂量而被排除，实际共有16例患者接受此次靶向CD5的CAR-T细胞治疗：这16例患者既往接受中位治疗方案数量为5类。16例患者中，10例患者既往接受靶向CD7的CAR-T细胞治疗后复发，其中5例体内仍可检测到CD7 CAR-T细胞。根据患者自身情况的不同，研究人员将16例患者分别纳入队列A（11例）和队列B（5例）。其中队列A患者既往接受过同种异体干细胞移植且已达到供体嵌合状态（有利于移植供体CAR-T植入），接受了干细胞移植供体来源的CAR-T细胞治疗，并在CAR治疗前接受了标准淋巴细胞清除方案；B队列患者既往未接受过同种异体干细胞移植，或接受过脐带血移植或自体干细胞移植，接受新匹配供体来源的CAR-T细胞治疗，并接受强化淋巴细胞清除方案以防止排斥。研究人员设定了几种不同输注剂量，分别为：- DL1（目标剂量）：1×106（±20%）/kg（10例患者）；
- DL-1：5×105（±20%）/kg（4例患者）
- ＜DL-1：＜5×106（-20%）/kg（2例患者）
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▲靶向CD5的CAR-T细胞疗法设计原理示意图（图a）和试验设计流程（图b）（图片来源：参考文献[1]）研究结果显示，队列A和队列B所有16例患者在治疗30天时的客观缓解率（ORR）和3个月最佳ORR均为100%。16例患者在治疗第30天时均达到CR或CR伴部分血液学缓解，其中15例患者达到CR伴部分血液学缓解，剩下1例同时患有骨髓疾病和髓外病变（EMD）的患者在第30天时达到CR。文章表示，CR或CR伴部分血液学缓解率高可能的原因是该CAR-T细胞疗法具有良好的药代动力学，以及未发生免疫排斥反应。由于治疗时所选择的抗原靶点在正常T细胞与肿瘤细胞表面同时表达，因此CAR-T细胞在制备及扩增过程中不可避免会出现“自相残杀”现象，从而一定程度上限制其抗肿瘤能力。通过敲除靶抗原基因或自然筛选靶抗原阴性细胞有助于解决这个问题。本次研究发现，输注敲除CD5基因的CAR-T细胞后，患者体内的CD5+T细胞和B细胞迅速耗竭，同时CD5-T细胞和B细胞有所增加，但仍低于正常水平。安全性方面，治疗第21天时两队列均无剂量限制性毒性。所有患者均在输注CAR-T细胞后发生≥3级血细胞减少，1例患者在第27天发生3级克雷伯氏感染，经治疗后改善至2级，但第34天时病情恶化导致死亡。75%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），25%出现1级或2级神经毒性反应。抗原靶点在正常T细胞与肿瘤细胞上同时表达，不仅会引起CAR-T细胞间的“自相残杀”，还会造成CAR-T细胞靶向患者体内正常T细胞，从而出现长期T细胞缺乏，患者将面临严重感染风险，但目前尚无良好的替代治疗方案。在CAR-T细胞治疗T-ALL获得完全缓解后，尽快桥接造血干细胞移植，以促进血象恢复，降低患者临床感染及后续复方风险是解决方案之一。本次研究中，16例患者中位随访时间为14.3个月。12例CAR-T细胞治疗后未接受造血干细胞移植的患者，多在输注后30天发生严重感染。12例患者在CAR-T治疗后未接受造血干细胞移植（队列A有11例，队列B有1例），其中2例患者血细胞计数恢复，病情持续缓解且存活时长超过3个月，3例患者分别在治疗1.8个月、2.8个月和3.8个月时复发（其中1例血细胞计数恢复）、剩余7例患者最终均死亡（5例死于感染、2例死于血栓性微血管病）。文章表示，队列A的患者均接受了供体来源的CD7 CAR-T细胞治疗，因此建议所有患者均接受CAR-T细胞治疗后的造血干细胞移植，这样感染风险会比较低，但比较遗憾的是，队列A多数患者出于风险考虑而拒绝了移植，其他患者则在等待移植的过程中发生复发。队列B中4例患者在CAR-T细胞治疗后接受了造血干细胞移植，其中3例患者在造血干细胞移植后血细胞计数恢复，病情持续缓解，在数据收集截止日期时仍存活，1例患者分别在第5个月、第8个月和第14个月时接受监测随访，但最终死于感染。这4例患者到达CR的中位时间为56天。文章表示，队列B中3例患者在CAR-T细胞治疗后接受造血干细胞移植，病情持续缓解且未发生致命性感染，推测原因可能与CAR-T细胞减少和血细胞恢复有关。1例严重感染则可能与持续血细胞减少有关，既往靶向CD7
CAR-T细胞治疗、淋巴细胞耗竭、CD5 CAR-T细胞输注后与CD7
CAR-T细胞共存等原因都可能引起血细胞减少。此外，如果患者不愿意或不适合接受干细胞移植，或也可能从输注纯化的干细胞或有效的CAR-T细胞耗竭中获益，以促进淋巴细胞的恢复。未来研究的先决条件之一将是常规病毒/细菌监测，以及有效的感染治疗。总之，本次研究结果显示，特异性靶向CD5 CAR-T细胞疗法对r/r T-ALL患者有较高的缓解率。但对于CAR-T细胞治疗后未接受造血干细胞移植的患者而言，起作用时效比较有限，且不良反应较大，后续桥接造血干细胞移植或可降低感染风险，但制定合理和有效的降低风险策略，仍将是治疗的先决条件。当前靶向CD5的CAR-T疗法也取得了一定进展，但多数研究仍处于早期研发阶段。据公开资料，目前共有13项靶向CD5的CAR-T疗法处于临床研究阶段，其中4项处于临床1/2期或2期。![]()
注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。如有遗漏，欢迎补充（数据截止日期：2024年10月10日）。
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潘静
北京高博医院血液肿瘤免疫治疗科主任
副主任医师、医学/基础免疫学博士
学术任职：
★中国药科大学硕士研究生导师
★中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员
★中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
★中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员
★广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会细胞免疫治疗学组顾问
★北京市医药卫生科技创新成果转化专家库专家
★中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
★中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员
专业经历和特长：
从事血液科临床工作12年，积累了丰富的临床及科研经验。专攻白血病CAR-T细胞免疫治疗及转化研究。2017年提出B- ALL的CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系，进行相关探索性研究。相关的CD19CAR-T临床研究、CD22CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，较早发表在国际血液病权威杂志期刊Lancet Oncology、Blood和Leukemia。2019年在全球提出供者CD7 CAR-T治疗难治复发T-ALL/LBL患者的临床策略，同时进行治疗相关机制研究，优化难治复发T-ALL/LBL患者CAR-T治疗策略。2024年相关供者CD7 CAR-T细胞治疗难治复发T-ALL/LBL患者的长期数据；自体CD7 CAR-T、供者CD5 CAR-T治疗相关数据均发表于国际血液病权威杂志期刊Nature
Medicine，JCO和JHO上。多次在全球学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。其中，CD22CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究、CD7CAR-T临床研究的短期和长期随访数据的4篇文章被《ESI》高被引论文收录。
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主要研究方向为肿瘤免疫和干细胞免疫。运用条件性基因敲除小鼠模型和基因表达调控平台，以及疾病模型研究 T 淋巴细胞分化与功能的调控机制，研究细胞静息和活化调控分子在抗肿瘤/白血病T 细胞免疫中的作用；并研究干细胞的免疫特性和免疫调节功能。主要研究目标为开发相关血液疾病的治疗新方法。先后在Nature Immunology、Blood 等杂志发表文章多篇。
点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Medicine官网阅读完整论文。
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参考资料
[1] Pan, J., Tan, Y., Shan, L. et al. Allogeneic CD5-specific CAR-T therapy for relapsed/refractory T-ALL: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03282-2
[2]韩雅静, 赵丽平, 唐凯婷,等. T系白血病的CAR-T治疗：进展、困境和未来出路[J].肿瘤防治研究, 2024, 51(8): 648-654. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.24.0301
[3]中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会,中华医学会血液学分会淋巴瘤学组,中国女医师协会血液学专业委员会.中国成人早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识(2023年版)[J].中华血液学杂志, 2023, 44(12):977-982.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.12.002.
[4]袁田, 田晨, 王亚非, 等. 急性T淋巴细胞白血病的诊疗新进展[J] . 国际输血及血液学杂志, 2021, 44(3) : 198-206. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20201215-00259.
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