近日，石药集团与康宁杰瑞生物制药合作开发的HER2双特异性抗体KN026联合白蛋白结合型多西他赛HB1801的一项Ⅲ期临床研究申请已获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的新辅助治疗。
当老靶点HER2拥有新思路，乳腺癌治疗开启「新变局」。
足够的想象空间
KN026是康宁杰瑞采用自主知识产权Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位（分别为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合表位），导致双HER2信号阻断。
早在2021年，康宁杰瑞将KN026中国权益授权给石药，首付款1.5亿元已经可以覆盖研发成本。出于对石药眼光的信任，加之去年年底拿到了突破性疗法认定，市场对KN026持乐观态度。
目前正在开展两项KN026的三期临床，分别是联合化疗二线治疗HER2阳性胃癌试验（KN026-001）以及联合化疗治疗一线HER2阳性的乳腺癌试验（KN026-201）。
在一线乳腺癌领域，KN026正展开头对头曲妥珠联合帕妥珠的标准疗法。从二期临床数据看，中位PFS为27.7个月，远超曲、帕妥珠联合的18.5个月。不同的临床虽然不能直接比较，但也从侧面反映了KN026在一线乳腺癌的治疗潜力。如果头对头研究成功，KN026有望取代曲妥珠的市场。叠加胃癌，若两项适应症顺利上市的话，有望实现20亿—25亿销售峰值。
值得一提的是，KN026早晚要与DS-8201在一线治疗领域正面较量。
不过即便临床数据逊于DS-8201，KN026背靠石药，在销售和渠道方面还是有底气的。只要KN026能够证明临床的非劣性，同时做到对双妥方案低价替代，或有希望进入医保快速放量。
再掀研发热潮
人表皮生长因子受体2（Her2）是一种受体酪氨酸激酶，在乳腺癌、胃癌和其他实体瘤中广泛表达。然而，抗Her2疗法目前仅被批准用于治疗乳腺癌和胃/胃食管交界处癌，治疗耐药性仍是难题。
表位（Epitope）一直对抗体药物的功能至关重要，它表现为抗原与抗体的特殊结合位点，对于抗原的阻断、药效、内吞效果和耐药性等影响显著。
HER2是目前唯一临床验证过表位具有协同性的靶点，曲妥珠单抗靶向HER2 ECD4表位，帕妥珠单抗靶向HER2 ECD2表位。在HER2阳性乳腺癌中，两者联用策略改写了辅助治疗的格局，但遗憾的是，两者联用策略在HER2阳性胃癌中并未完全击败曲妥珠单抗。因此，双表位抗体（即可以结合同一靶点的两个不同位点抗体）应运而生，双表位抗体当然也属于双抗药物的一种。
近年来，非重叠HER2双特异抗体开发成为热点，掀开了HER2双表位抗体药物研发的热潮，其中Zymeworks公司开发的Zanidatamab和石药的KN026均已进入Ⅲ期临床，而天广实的MBS301和轩竹生物的KM257处于早期临床阶段。
Zanidatamab是Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同开发一种专门针对HER2的双特异性抗体。Zanidatamab的设计基于Zymeworks的Azymetric™平台，可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合。这种独特设计导致多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，以增进在患者中的抗肿瘤活性。
2018年11月，百济神州与Zymeworks达成一项高达约4.3亿美元的授权合作，获得这款候选药物在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家授权。
Zanidatamab与化疗联合用于一线治疗HER2表达晚期或转移性胃食管腺癌（mGEA）患者时展现持久、积极的抗肿瘤活性。目前zanidatamab作为GEA一线治疗的3期试验（HERIZON-GEA-01）正在进行。
Zanidatamab适应症除了Her2常选择的胃癌以外，还差异化布局了胆道肿瘤。Zanidatamab的2b期研究结果显示，截至2022年10月，采用Zanidatamab作为胆管癌二线治疗的客观缓解率为41.3%，中位缓解持续时间为12.9个月，中位无进展生存期为5.5个月。而过往研究数据中，胆管癌患者采用二线化疗的缓解率仅为5%～15%。基于此数据FDA已接受zanidatamab的生物制品许可申请（BLA）用以治疗HER2阳性、局部晚期不可切除或转移性胆道癌并授予优先审评资格，预计将于2024年11月29日作出审批决定。
KN026的下一站
就在上月，石药再次向康宁杰瑞伸出橄榄枝，花费30.8亿元引进其HER2双表位ADC药物JSKN003的中国内地权益。
JSKN003是一款新型靶向HER2双表位的抗体偶联药物（ADC），由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发：将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得DAR值为4的定点修饰抗体偶联物。JSKN003能够结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞释放有效载荷，发挥抗肿瘤作用。
双抗ADC结合了双抗与ADC的优势，有望克服ADC药物当前的临床挑战，特别是内吞作用不佳、非靶向毒性和药物抗性等问题。然而，尽管双抗ADC展现出广阔的应用前景，但其实际临床应用仍面临诸多难点，尤其是双表位ADC曾先后折戟。
JSKN003是目前进展最快的双表位HER2 ADC，更接近于在DS8201框架下改造的双表位ADC，思路可以理解为引入双表位抗体后增强细胞毒性和旁杀效应后，减少毒素DAR值来避免导致过高的不良反应。同时，糖基化偶联的方式下具有更好的血浆稳定性，以避免毒素提前释放相关的毒副作用。
在I期试验中展现出了与DS8201相当的疗效，但其药物/抗体比率较T-Dxd更低，在疗效上可能存在局限，未来能否超越T-Dxd还有待临床验证。
结语
石药在HER2双表位双抗和ADC领域大力布局，给HER2这个经典老靶点提供了新的开发思路，也给HER2阳性肿瘤患者提供了更多治疗选择。
封面图来源：123rf
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