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氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
2022年5月，礼新医药与美国公司Turning Point达成的合作协议，让其备受市场瞩目。
一方面，该合作的总交易额规模位居当年中国创新药出海前十。Turning Point获得了LM-302在全球除中国和韩国以外地区的商业化权益，需向礼新医药支付2500万美元的首付款，以及高达1.95亿美元的研发里程碑款项，加上最高可达8.05亿美元的销售里程碑款项，总额超过10亿美元。
另一方面，LM-302开启了国产Claudin 18.2 ADC出海的先河。继其之后，石药集团等国产Claudin 18.2 ADC也相继走向国际市场。在一定程度上，LM-302也预示着国产ADC分子的热潮。
但遗憾的是，LM-302的海外征程并没有持续太久。一切随着Turning Point被百时美施贵宝收购而戛然而止。
最近，礼新医药更新了其管线布局，LM-302“重新获得“了全球权益。简而言之，LM-302遭遇了退货。
这一情况，也得到了百时美施贵宝的证实。百时美施贵宝向海外媒体Apex表示，这笔交易确实已经终止。不过，百时美施贵宝还另外表示，终止的时间发生在“去年”。
/ 01 /
意外的变故
引进LM-302一个月后，Turning Point就发生了“变故”：
2022年6月3日，百时美施贵宝宣布计划耗资41亿美元收购Turning Point。百时美施贵宝提出的76美元/股的收购价格，较Turning Point医疗前一日收盘价34.16美元/股溢价122%，这也导致当日开盘Turning Point医疗股价暴涨118%至74.59美元/股。
不过，百时美施贵宝愿意溢价收购Turning Point的核心原因并非LM-302，而是其明星管线repotrectinib。
作为一种靶向ROS1和NTRK基因突变的分子，repotrectinib最让市场兴奋的是在经TKI治疗且已确定ROS1 G2032R溶剂前沿突变的患者中，repotrectinib的客观缓解率依然能够达到59%，而且在应答的患者中在EXP-2, 3, 4队列中均被观察到。这意味着repotrectinib对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。
此外，在副作用方面，repotrectinib出现的最常见不良反应为低级别头晕，并没有其他特别严重的不良反应。
由此来看，repotrectinib具备序贯接替目前主流ROS1抑制剂的能力，这让它成为全球为数不多具备颠覆ROS1靶点格局潜力的药品。
就当时来看，百时美施贵宝深受专利悬崖的困扰。Revlimid、Eliquis、Opdivo三大营收支柱药物，合计在2021年实现了380亿美元的销售额。然而，这三款药物的专利将分别在2025年、2027年和2028年到期。
因此，百时美施贵宝通过收购repotrectinib可以快速切入ROS1靶点赛道，并有望缓解即将到来的专利悬崖危机。
虽然当时市场认为LM-302是Turning Point为百时美施贵宝带去的另一项“重要资产”，但很明显，百时美施贵宝并不这么认为。
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被“清洗”背后
市场一度对LM-302寄予厚望并不奇怪。
对于胃癌和胰腺癌患者来说，Claudin18.2是一个非常理想的靶点。加上胃癌、胰腺癌有效治疗手段稀缺，因此Claudin18.2靶点被寄予了厚望。更重要的是，Claudin18.2靶点的领跑者安斯泰来的分子并不完美，其分子的亲和力较弱，导致其战斗力受限。
因此，市场对其他有潜在竞争力的分子展现了极大的热情。也就是在这一逻辑下，LM-302受到了市场的关注。就当时的时间节点而言，LM-302是全球进展最快的Claudin18.2 ADC，这一趋势也保持到了现在。
不过，百时美施贵宝退货LM-302可能也在情理之中。
虽然存在专利悬崖的焦虑，但这并不意味着百时美施贵宝会放松要求。相反，百时美施贵宝更注重效率，在持续瘦身，持续“清退”其认为竞争力不够的管线。
今年9月份，Immatics在ESMO会议上公布了MAGE A4/8的TCR双抗药物IMA401的初步临床验证数据后，便遭遇了百时美施贵宝的退货。而IMA401，并不是百时美施贵宝第一个退货的分子，其瘦身之旅一直在持续。
对于Claudin18.2靶点来说，预期过高的另一面是竞争者较多。换句话说，这在某种程度上会影响未来的预期。在引进石药集团的Claudin18.2 ADC当日，Elevation股票反而大跌12.77%。美国一些分析师的解释是，Elevation引进的ADC过于同质化，并无太大看点。这也凸显了Claudin18.2靶点竞争的残酷性。
也就是说，只有数据足够有吸引力，LM-302才能获得百时美施贵宝的认可，关键在于“竞争力”。或许，LM-302并没有让百时美施贵宝看到这一点。毕竟，2023年以来，百时美施贵宝又分别与多个国产Claudin18.2单抗、双抗达成了临床开发协议，证明其对该靶点仍有一定期待。
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需要继续证明自己
当然， MNC看走眼的例子并不少，不能断言LM-302没有竞争力。但至少，就目前来看，LM-302还需要继续证明自己。实际上，这并不是LM-302独有的问题，也是整个国产Claudin18.2 ADC领域的领头羊所面临的处境。
在8月份，石药集团的Claudin18.2 ADC分子，就因为海外临床结果与国内临床数据差异过大，引发了市场关注。
在国内进行的临床试验中，石药集团的EO-3021展现了极佳的潜力。其在给药剂量范围内显示出良好的安全性和耐受性，并且在针对Claudin18.2阳性胃癌后线治疗人群中，达到了47.1%的客观缓解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。
值得注意的是，该结果由于对入组患者的Claudin18.2表达水平没有特定要求，因而显得尤为引人注目。
然而，根据Elevation公司公布的最新数据，EO-3021出现了大幅滑坡。首先，治疗效果显著下降。Elevation的最新数据显示，在15名胃癌患者中，ORR仅为20%，与之前的临床结果相比，出现了大幅下降。
其次，药物的安全性看起来并不突出。临床试验共设置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四个剂量组，但在2.9mg/kg的高剂量组中，6名患者中有4例出现了剂量限制性毒性（DLT），导致剂量被严格限制，后续临床试验只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量。
因此，在上述临床数据公布后，Elevation的股价遭受重创，跌幅超过60%，市值几乎归零。
火热的靶点与前沿技术的结合，往往预示着激动人心的科学故事的诞生，Claudin18.2靶点正是这样一个例子。但在创新药研发领域，仅仅靠“故事”是远远不够的。
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