文章标题：Small airways disease in chronic obstructive pulmonary disease
中文标题：慢阻肺病中的小气道功能障碍
杂志：Expert Review of Respiratory Medicine IF：2.9
作者：Nikolaos Lazarinis，Evangelia Fouka，Anders Linden，Apostolos Bossios
关键词：慢阻肺病；生物标志物；炎症；吸入装置；粘液；脉冲振荡法；粒径；小气道功能障碍。
慢阻肺病中的小气道功能障碍（SAD）与气流受限和症状加重紧密相关，早期识别与干预SAD对疾病管理至关重要。当前SAD评估面临挑战，主要依赖肺功能检查和影像学检查，但缺乏统一金标准。治疗方面，目前超细颗粒二联/三联疗法已广泛应用于临床，能更有效地将药物递送至小气道，提升临床疗效并降低全身暴露风险。针对SAD的探索是慢阻肺病领域的关键研究方向，未来应该简化并标准化SAD评估方法、开发敏感生物标志物，并深入研究SAD的免疫病理学机制，以助力临床早期诊断和干预。
研究背景
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）（以下简称“慢阻肺病”）是一种以气流阻塞为特征的异质性疾病，主要影响气道和肺泡。小气道是肺部的“沉默区”，病变早期难以察觉。显微CT研究显示，慢阻肺病前期患者的小气道已出现减少和重塑。小气道功能障碍（Small airway disease，SAD）与慢阻肺病的气流阻塞程度和症状负担加重有关，值得注意的是，慢阻肺病中SAD的严重程度与慢阻肺病病情严重程度呈正相关，因此，早期发现和干预有益于延缓SAD进展并改善慢阻肺病患者症状。本文对SAD的病理生理机制、诊断技术以及当前的药物治疗策略进行了探讨。
研究方法
本文纳入的研究是通过搜索PubMed（MEDLINE）数据库确定的，搜索词为“COPD AND（‘small airway disease’ OR ‘small airways disease’ OR ‘small airway dysfunction’ OR ‘small airways dysfunction’）”，并参考了截至2024年6月可获取的已出版或在线发表的已确定研究中的引文，并根据其相关性进行了选择。
SAD的解剖学及病理生理学
小气道通常指直径小于2mm的传导气道，这些气道包括终末细支气管、呼吸性细支气管以及肺泡管和肺泡囊（图1）。不同等级气道的总横截面积相差较大，肺泡等级的小气道总横截面积约为300cm2，约是主支气管的90倍；而终末细支气管等级气道总横截面积约180cm2，气管等级气道总横截面积大约2.5cm2，小气道占总肺容积的98.8%，但气道阻力占比不到整体的10%。
图1. 人类支气管树
与大气道相比，小气道中软骨支撑很少，且气道狭窄，因此非常容易受到大气污染物、香烟烟雾和其他有害物质的伤害，从而成为气道炎症、气道阻塞、气道重塑等病理反应的首要发生区域。慢阻肺病中SAD的病理生理学内容涉及与炎症相关的气道重塑、粘液阻塞、免疫细胞浸润和肺气肿。气道重塑是对炎症的一种不适当的、广泛的伤口愈合反应，往往导致组织结构的永久性改变。
SAD的评估
小气道狭窄且相对较难触及，因此及时检测慢阻肺病中的SAD仍然是一个关键挑战。目前可用的评估SAD的方法包括肺功能检查和影像学检查，某些方法较为复杂或具有侵入性，因此在确定金标准方法上尚未达成共识。肺功能检查包括肺量计检查、体积描记法、脉冲振荡法和氮气冲洗测试。成像技术包括高分辨率CT（High-Resolution CT，HRCT）/显微CT、磁共振成像（High-Resolution CT，MRI）、闪烁成像、单光子发射型计算机断层扫描显像（High-Resolution CT，SPECT）、正电子发射计算机断层扫描显像（Positron emission tomography，PET）和功能呼吸成像（Functional Respiratory Imaging，FRI）（表1）。
表1.目前可用于评估小气道功能障碍的技术
注：FEV1: 第一秒用力呼气量；FEF25-75%：25%至75%肺活量时的用力呼气流量；MMEF：最大呼气中段流量；SVC：慢速肺活量；TLC：肺总量；FRC：功能残气量；IC：吸气量；RV：残气量；CV：闭合容积；R5：5Hz下的阻力；R20：20Hz下的阻力；X5: 5Hz下的电抗阻力
SAD的治疗：吸入装置和药物制剂的发展
SAD是造成慢阻肺病患者发生气流阻塞的主要原因之一。近年来，小气道已成为新型吸入气雾剂的治疗靶标，这些剂型能够更好地渗透到支气管的外围。吸入颗粒的大小是决定药物在气道中沉积分布的主要因素，质量中值空气动力学直径（MMAD）小于2微米的微小颗粒被归类为超细颗粒，通过放射学观察发现其能够到达小气道；其次是吸入气雾的速度和持续时间、此外，药物分子的亲脂/亲水特性也会影响吸收从而影响疗效。
随着氯氟烃类化合物（CFC）的禁用，许多研究集中在开发新的推进剂、吸入剂型和吸入装置上。含有氢氟烷烃（HFA）的气雾剂作为一种有前途的替代推进剂分子，显示出较含CFC剂型更大的外周肺沉积量。药物可通过加压定量吸入器（pMDI）、干粉吸入器（DPI）和软雾吸入器（SMIs）吸入，但传统的药物颗粒太大，无法有效递送至小气道。在过去几年的研究中，直径小于1.5微米的颗粒制剂的开发尤为显著。超细颗粒二联/三联疗法为小气道功能障碍的治疗带来了新希望。
未来研究方向
总之，近年来吸入药物递送技术的进展提高了气溶胶药物向小气道递送的效果。在未来，改善并简化SAD早期评估方法至关重要。需要将肺量计检查进行标准化，并确保其能够在便携式设备上得到应用。同时，开发慢阻肺病中SAD的敏感生物标志物、针对慢阻肺病患者SAD的免疫病理学进行进一步研究也是极具潜力的探索方向；开发可以将药物运送并沉积至小气道中的药物输送系统，也是未来值得研究的关键领域。
专家意见
●早期识别SAD的重要性
在慢阻肺病前期，患者存在肺气肿的情况下即使没有发生气道阻塞也会发现SAD，这说明SAD可能在肺气肿形成之前就已经出现。另外，肺量计检查结果正常但存在SAD的部分患者，常会出现呼吸困难的症状，此类患者很多都有发展为慢阻肺病的风险。因此，针对SAD的早期干预可能有助于预防或降低SAD的发生，最终延缓肺气肿的发展。
●慢阻肺病患者评估中应包含SAD评估
对于慢阻肺病已确诊的患者，即使没有发生气道阻塞，依然应当考虑对SAD的评估和识别。此外，1秒率正常的肺功能受损（PRISm）的患者也有较高的SAD风险，此类患者应当格外重视SAD的评估结果。
由于小气道独特的解剖和生理学特点，以及我们目前有限的早期疾病检测能力，小气道成为具有挑战性的诊断和药理学目标。虽然一些研究表明，使用新的药物制剂和吸入装置可能缓解疾病症状并减少加重率，但对肺功能下降和死亡率的长期影响仍然不清楚。因此，更好地了解导致慢阻肺病早期气流阻塞的原因，可能有助于开发更具有个性化的SAD诊疗策略。
原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17476348.2024.2380070
郑重声明：
排版：晓敏
编辑：欣闻
审核：王丽娜
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