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治疗成人中重度AD患者的Ⅱb期临床研究结果验证了Amlitelimab的疗效及可接受的安全性特征，且停药后仍可长期维持疗效。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，AD患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，AD在非致命性皮肤疾病负担中排名第一[1-2]。近年来，各种生物制剂和小分子抑制剂的不断问世，使AD治疗步入了精准靶向时代，AD患者的生活质量得到了极大改善。然而，仍有部分患者在当前治疗方案下，疾病难以有效控制或长期维持应答，亟需开发新的兼具疗效和安全性的药物，以充分满足患者的治疗需求。
靶向OX40L-OX40信号通路，
AD治疗带来新方案
目前认为Th2型炎症是AD的基本特征，IL-4、IL-13等2型炎症因子是介导AD发病的重要细胞因子，其他T辅助细胞（如Th1、Th17和Th22细胞）也参与AD的发病[1]。随着对AD发病机制研究的不断深入，学界发现OX40L-OX40信号通路可以促进T细胞的活化、分化和存活，在AD的病理生理发生和发展过程中起着重要作用（图1）[3]。因此，抑制OX40L-OX40信号通路可以治疗AD，目前抑制该通路的药物主要有靶向OX40的Rocatinlimab以及靶向OX40L的Amlitelimab。
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图1：OX40L-OX40信号通路在AD病理生理学中的作用
Rocatinlimab是一种全人源、IgG1型抗OX40单克隆抗体，通过抑制OX40，来抑制T细胞增殖、扩增和记忆T细胞的形成[4]。目前已公布Rocatinlimab治疗中重度AD的Ⅲ期临床研究（HORIZON）结果显示，与安慰剂相比，在第24周时，接受Rocatinlimab治疗的患者中达到经验证AD研究者总体评估（vIGA-AD）评分为0/1（皮损清除/皮损几乎清除）且较基线减少≥2分的比例显著较高（19.3% vs. 6.6%，差异为12.8%，p<0.001）；达到湿疹面积和严重度指数较基线减少75%（EASI-75）的比例较高（32.8% vs. 13.7%，差异19.1%，p<0.001）；达到修订后研究者总体评估（rIGA）0/1的比例亦较高（16.4% vs. 4.9%，差异为11.5%，p<0.001）。该研究还在所有关键次要终点上达到统计学差异，整体安全性结果与过往Ⅱb期研究中的结果一致[5]。
Amlitelimab是一种非耗竭性的全人源抗OX40L单克隆抗体，通过靶向OX40L，阻断T细胞活化过程，恢复免疫系统的稳态[4]。近日，Amlitelimab治疗中重度AD的Ⅱb期临床研究（STREAM-AD试验，NCT05131477）于过敏领域顶级期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology（IF：11.4）正式发表[6]。此前，STREAM-AD试验已于欧洲皮肤病与性病学会（EADV）等国际大会上披露部分结果，随着文章的正式见刊，公布了更多的数据与细节。
STREAM-AD研究揭示
Amlitelimab治疗AD潜力
STREAM-AD试验是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb期试验，分为两个阶段，第1阶段研究（0~24周）患者被1:1:1:1:1随机分配至Amlitelimab 250mg（负荷剂量为500mg）、250mg、125mg、62.5mg或安慰剂治疗组，旨在评估Amlitelimab治疗外用药控制不佳或不建议使用的成人中重度AD患者24周的疗效，第2阶段研究（24~52周）旨在探索临床应答者（定义为在24周再随机化时达到EASI-75和/或IGA 0/1的患者）继续Amlitelimab治疗或停用Amlitelimab（改用安慰剂）后，28周内临床应答的维持情况。在第52周，完成第2阶段研究的患者需进行为期16周的安全随访至第68周。
主要研究终点为从基线到第16周EASI评分的百分比变化，第1阶段的关键次要研究终点包括从基线到第24周的EASI评分的百分比变化，在第16周和第24周时达到IGA 0/1的患者比例、达到EASI-75的患者比例、达到每周平均峰值瘙痒数值评分（PP-NRS）较基线降低至少4分的患者比例。在第2阶段，评估了临床应答者在第52周时的IGA 0/1和EASI-75应答情况。
在整个研究过程中，收集Amlitelimab治疗组注射前后的血液样本以确定Amlitelimab的血药浓度和药代动力学特征，并使用验证的生物分析方法进行评估，定量下限（LLOQ）为0.0469µg/mL。在基线和第4、16、24、36和52周评估生物标志物水平，包括IgE、IL-13、IL-22、IL-17A、IL-31和胸腺激活调节趋化因子（TARC）。在额外的时间点测量血液嗜酸性粒细胞和血清乳酸脱氢酶（LDH）水平。通过监测治疗中出现的不良事件（TEAEs）、临床实验室评估、生命体征、心电图和体格检查结果来评估安全性。
第1阶段和第2阶段研究分别纳入390名和190名患者。第1阶段研究达到了主要和关键次要研究终点，无论补救药物如何统计处理，第16周时，与安慰剂组相比，所有剂量组EASI评分均显著降低（P＜0.001）；第24周时，所有Amlitelimab组EASI评分的最小二乘均值百分比变化与安慰剂组相比都存在显著性差异（P<0.001）。此外，在第16周和第24周，与安慰剂组相比，Amlitelimab治疗组实现EASI-75、IGA 0/1和PP-NRS减少≥4的患者比例更高（表1）。表1：第16周和第24周时所有剂量组的主要和关键次要终点结果汇总（‡P<0.001 vs. 安慰剂，§P<0.01 vs. 安慰剂）
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第2阶段研究，在所有Amlitelimab组中，在第24周继续Amlitelimab治疗的临床应答者在第52周保持高IGA 0/1（71.9%，汇总）和EASI-75（69.0%，汇总）应答（图2）。在第24周被重新随机分配至停止Amlitelimab治疗的临床应答者中，仍有高比例的患者保持IGA 0/1（57.0%，汇总）或EASI-75（61.6%，汇总）应答，并在治疗组之间具有可比性（图2）。![]()
图2：在第24周重新随机分配至继续或停止Amlitelimab治疗的患者第52周应答维持情况（所有剂量组和汇总），（A）IGA 0/1应答，(B)EASI-75应答
在继续Amlitelimab治疗的患者中，血清Amlitelimab浓度从第1阶段到第2阶段保持恒定。在被重新随机分配停止Amlitelimab治疗的患者中，血清Amlitelimab浓度随时间推移而下降，第52周时所有剂量组中有27.8%的患者血清Amlitelimab浓度低于LLOQ。在第52周时，超过80%的临床应答者血清Amlitelimab浓度<4µg/mL（图3）。![]()
图3：第24-52周，IGA 0/1应答者和EASI-75应答者血清Amlitelimab浓度
Amlitelimab治疗可迅速降低通常在AD中升高的血清生物标志物水平，包括与Th2相关的IL-13、IL-31和TARC，以及与Th17/Th22相关的IL-17A和IL-22。此外，Amlitelimab治疗降低了血清LDH、总IgE和血液嗜酸性粒细胞水平（图4）。在250mg+负荷剂量组中，TARC、血液嗜酸性粒细胞和IL-17A水平较基线变化趋势最大。在第2阶段研究中，继续或停止Amlitelimab治疗至第52周，生物标志物水平仍保持降低。![]()
图4：AD相关生物标志物与基线相比的变化
在安全性方面，Amlitelimab在52周的研究中安全性可接受，在任何安全性结果中均未观察到明显的剂量依赖性反应，在所有治疗组中严重不良事件（SAE）和导致治疗中断的TEAEs发生率均较低。STREAM-AD研究显示，Amlitelimab治疗可显著降低成人中重度AD患者的临床和生物标志物反应，并且耐受性良好，在停药28周后，大多数患者的临床应答得以维持，显示了成为中重度AD患者有效治疗选择的潜力，支持延长给药间隔方案的可行性，或可满足AD患者的治疗需求，减少治疗负担，给AD患者带来重要获益。期待未来能够开展更多、更全面的临床研究，进一步验证其治疗AD的疗效及安全性。
[1]中华医学会皮肤性病学分会免疫学组, 等. 中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2020,53(2):81-88.[2]中华医学会皮肤性病学分会免疫学组. 特应性皮炎的全程管理共识[J]．中华皮肤科杂志，2023, 56（1）:5-15.[3]Sadrolashrafi, K，et al. An OX-Tra’Ordinary Tale: The Role of OX40 and OX40L in Atopic Dermatitis. Cells 2024, 13, 587.[4]Lé AM, et al. OX40-OX40L Inhibition for the Treatment of Atopic Dermatitis-Focus on Rocatinlimab and Amlitelimab. Pharmaceutics. 2022 Dec 8;14(12):2753.[5]https://investors.amgen.com/static-files/a7119a35-06de-497e-ba75-146404c54d95[6]Weidinger S, . Phase 2b randomized clinical trial of amlitelimab, an anti-OX40 ligand antibody, in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2024 Nov 8:S0091-6749(24)01175-8.
[MAT-CN-2419254-version 1.0 -批准日期：2024年11月]本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。
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