导语：聚焦HER2阳性晚期乳腺癌及晚期TNBC，解读ABC6和ABC7指南要点！
2024年5月28日，ESMO子刊《The Breast》发表了《6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7)》，介绍了在最新两届国际晚期乳腺癌共识会议上更新的晚期乳腺癌国际共识指南（ABC6和ABC7）。这些指南为如何最优化地管理晚期乳腺癌患者（包括不可手术的局部晚期或转移性乳腺癌患者）以及所有乳腺癌亚型患者提供了主要建议，并且包含了姑息治疗和支持性护理的相关内容。本文聚焦HER2阳性晚期乳腺癌、晚期三阴性乳腺癌（TNBC），解读ABC6和ABC7指南要点！
HER2阳性晚期乳腺癌的治疗推荐
图1. HER2阳性晚期乳腺癌治疗路径
对于HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，应尽早采用抗HER2治疗作为一线治疗方案，除非存在明确的禁忌证。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：98%）
对于抗HER2药物联合化疗或内分泌治疗进展的患者，只要不存在禁忌证，建议在后续治疗中继续使用抗HER2治疗，因为持续抑制HER2通路对患者有益。抗HER2治疗选择取决于药物可及性、既往使用过的抗HER2药物以及无复发间隔时间。目前，对于转移性乳腺癌患者而言，抗HER2治疗的最佳序列尚未明确。同时，关于抗HER2治疗的最适宜持续时间，即何时终止使用这些药物，亦未有定论。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：91%）
对于已实现完全缓解的肿瘤患者，维持抗HER2治疗的最佳时长尚未明确，需在治疗毒性、后勤负担与费用之间进行审慎权衡。在部分患者中，若经过持续数年的完全缓解，可考虑终止抗HER2治疗，特别是在病情进展时可以重新启动治疗的情况下。（证据等级：专家共识，推荐等级：C，共识度：93%）
对于经过严格筛选的ER阳性/HER2阳性晚期乳腺癌患者，如果决定采用内分泌联合抗HER2治疗作为一线治疗方案，可考虑使用抗HER2双靶联合方案（如帕妥珠单抗+曲妥珠单抗或拉帕替尼+曲妥珠单抗），此方案已被证实可改善无进展生存期（PFS）。然而，与内分泌联合抗HER2单药疗法相比，内分泌联合抗HER2双靶方案的毒性反应更高，治疗成本增加，并且目前尚无总生存期（OS）获益的充足证据，需谨慎考量。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：80%）
对于在一线治疗中选择化疗联合抗HER2治疗并取得一定疗效的ER阳性/HER2阳性晚期乳腺癌患者，在结束化疗后，继续采用内分泌联合抗HER2治疗作为维持治疗方案是合理的，尽管此策略尚未在随机试验中得到验证。维持治疗的持续时间通常持续至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或患者提出停止治疗为止，并且需要在临床研究中进行评估。至于在维持内分泌治疗阶段，抗HER2单靶或双靶方案哪种更为适宜，目前尚无明确研究结果支持。（证据等级：NA，推荐等级：B，共识度：80%）
在一线治疗中，既往接受过[在辅助治疗中无病间期（DFI）＞12个月]或未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，化疗联合曲妥珠单抗在PFS和OS方面优于化疗联合拉帕替尼方案。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：95%）
对于既往未接受抗HER2治疗的患者，化疗联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗是一线标准治疗方案，其OS获益已被证明显著优于化疗联合曲妥珠单抗。ESMO-MCBS v1.1评分：4。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：86%）
对于既往接受过抗HER2治疗的患者（在新辅助或辅助治疗阶段），一线治疗首选方案是化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。ESMO-MCBS v1.1评分：4。在CLEOPATRA试验中，仅纳入88例接受过抗HER2治疗的患者，并且这些患者的曲妥珠单抗治疗间隔时间均超过12个月。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：76%）
目前缺乏数据支持在疾病进展后继续采用曲帕双靶联合化疗方案，因此在临床研究之外，不建议在疾病进展后继续使用双靶联合治疗。（证据等级：I，推荐等级：E，共识度：86%）
对于在一线治疗中未接受过化疗联合曲帕双靶治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，在一线治疗后使用该联合方案是可行的。（证据等级：II，推荐等级：B，共识度：76%）
德曲妥珠单抗与T-DM1头对头比较的III期研究显示，德曲妥珠单抗组的中位PFS延长了22个月，24个月OS率提高了7.5%。基于这一成果，德曲妥珠单抗已经获批用于接受过其他治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者。这项III期研究中，约50%的患者在一线或二线时使用德曲妥珠单抗，其余患者在后续治疗使用。ESMO-MCBS v1.1评分：4。
如果已经获批适应症，德曲妥珠单抗应作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线优选方案，尤其是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗经治患者中。
德曲妥珠单抗的使用与间质性肺病（ILD）/肺炎（包括毒性引起的死亡）、胃肠道毒性增加以及疲劳相关。ILD/肺炎可能具有致命风险，因此必须通过无对比剂的CT进行积极影像学监测，并采取适当管理措施。对于恶心和呕吐，应采取充分预防措施。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：89%）
对于无法使用德曲妥珠单抗或存在禁忌证的患者，T-DM1仍是首选的二线治疗方案。在二线（与拉帕替尼联合卡培他滨相比）以及后续治疗中（与医生选择的方案相比），T-DM1相较于其他HER2靶向治疗表现出更佳的疗效（疗效标准主要以OS为依据）。ESMO-MCBS v1.1评分：4。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：89%）
如果在二线治疗中未使用德曲妥珠单抗，在后续治疗中，包括在已经接受过大量治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗依旧是首选治疗方案。与卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕替尼相比，德曲妥珠单抗延长中位PFS和OS分别为11个月和12.7个月。ESMO-MCBS v1.1评分：4。德曲妥珠单抗的使用与ILD/肺炎（包括毒性引起的死亡）、胃肠道毒性增加以及疲劳相关。ILD/肺炎可能具有致命风险，因此必须通过无对比剂的CT进行积极影像学监测，并采取适当管理措施。对于恶心和呕吐，应采取充分预防措施。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：85%）
在接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者中，图卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨的双靶方案相比曲妥珠单抗联合卡培他滨可延长中位PFS和OS，分别为2.7个月和5.5个月，包括伴稳定性或活动性脑转移的患者。在适应症已获批的情况下，该方案可作为一种治疗选择。治疗过程中可能出现的毒性反应需要通过教育和及时的干预措施（例如腹泻的管理）进行控制。ESMO-MCBS v1.1评分：4。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：91%）
接受以曲妥珠单抗为基础的治疗方案出现疾病进展后，曲妥珠单抗联合拉帕替尼对特定患者而言是一种合理的治疗选择。ESMO-MCBS v1.1评分：4。然而，在帕妥珠单抗、T-DM1、图卡替尼或德曲妥珠单抗治疗进展后，尚无关于使用该联合方案的相关循证。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：84%）
在HER2阳性晚期乳腺癌患者的三线或后续治疗中，奈拉替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨相比，PFS略有改善，但OS无统计学差异。该研究没有将曲妥珠单抗联合卡培他滨作为对照组，而曲妥珠单抗联合卡培他滨的OS获益已被证实优于拉帕替尼联合卡培他滨。因此，奈拉替尼联合卡培他滨不推荐用于HER2阳性晚期乳腺癌的后线常规治疗。ESMO-MCBS v1.1评分：1。需要进行进一步研究明确这一联合方案用于脑转移患者的潜在作用，以及奈拉替尼在晚期乳腺癌的疗效。（证据等级：I，推荐等级：D，共识度：90%）
在既往接受过帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者中，马吉妥昔单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗相比，仅延长PFS 1个月，而OS无显著差异，基于此，马吉妥昔单抗联合化疗不建议作为常规临床治疗方案。ESMO-MCBS v1.1评分：2。CD16A基因型作为预测抗HER2治疗的生物标志物以及在指导抗HER2药物选择方面的作用，尚需进一步探讨。（证据等级：I，推荐等级：D，共识度：95%）
关于HER2阳性晚期乳腺癌的化疗药物：
当未使用帕妥珠单抗时，HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案包括曲妥珠单抗联合已研究过、但不推荐的化疗药物，如长春瑞滨或紫杉烷。应考虑这些方案之间的毒性差异，并与患者讨论以做出最终决定。其他化疗药物可以与曲妥珠单抗联合使用，但疗效并不理想。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：88%）
在后续治疗中，曲妥珠单抗可以与多种化疗药物联合使用，包括但不限于长春瑞滨（如果未在一线治疗中使用）、紫杉烷（如果未在一线治疗中使用）、卡培他滨、艾立布林、脂质体阿霉素、铂类药物、吉西他滨或节拍化疗。治疗方案的制定应基于个体化原则，同时需综合考虑药物毒性特性、患者既往治疗经历、个人偏好以及国家药物可及性情况。（证据等级：II，推荐等级：A，共识度：91%）
与曲帕双靶联合使用的化疗药物包括多西他赛[I/A]或紫杉醇[I/B]。其他选择还包括长春瑞滨[II/A]、白蛋白结合型紫杉醇[II/B]、卡培他滨[I/A]和老年患者的节拍化疗。（共识度：86%）
晚期TNBC的治疗推荐
图1. 晚期TNBC的治疗路径
在既往接受过蒽环类化疗（含或不含紫杉类药物）的晚期TNBC患者中（无论BRCA状态如何），卡铂与与多西他赛的疗效相当，且毒性特征更有利，因此是一个重要的治疗选择。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：91%）
对于非BRCA基因相关的晚期TNBC患者，除铂类药物外，目前尚无充分数据支持其他不同或特定的化疗方案。因此，所有针对HER2阴性乳腺癌的化疗建议同样适用于晚期TNBC患者。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：98%）
雄激素受体（AR）是晚期TNBC的潜在靶点之一。然而，目前尚缺乏统一的检测AR的标准方法。有限数据表明，诸如比卡鲁胺和恩杂鲁胺等AR拮抗剂的疗效并不显著。基于当前的证据，这些药物不建议在常规临床实践中应用。需要更多决定性临床研究，并且研究工作必须继续进行，以优化和标准化AR的检测方法。（证据等级：II，推荐等级：D，共识度：85%）
对于大多数PD-L1阳性、晚期TNBC患者，无论是初诊还是在（新）辅助化疗后至少6个月确诊的患者，一线首选治疗方案为免疫检查点抑制剂联合化疗（帕博利珠单抗联合紫杉类药物或卡铂/吉西他滨）。ESMO-MCBS v1.1评分：4。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：91%）
在可以使用阿替利珠单抗的国家，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可作为PD-L1阳性、晚期TNBC患者的一线治疗方案。ESMO-MCBS v1.1评分：3。（证据等级：II，推荐等级：B，共识度：81%）
对于晚期TNBC的后线治疗，鉴于治疗反应率较低，不推荐使用单一免疫检查点抑制剂治疗。（证据等级：I，推荐等级：E，共识度：89%）
几项试验正在评估免疫疗法用于其他亚型晚期乳腺癌（非TNBC）的疗效。目前，除参与临床试验外，不建议常规使用该疗法。（证据等级：NA，推荐等级：E，共识度：98%）
戈沙妥珠单抗是晚期TNBC患者的首选治疗方案，适用于接受过至少两种系统治疗（其中至少一种针对转移性疾病）的患者，其OS获益为4.9个月，PFS获益为3.1个月。ESMO-MCBS v1.1评分：4。对于不良事件的教育、预防和早期管理，尤其是腹泻和恶心/呕吐的管理，非常重要。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：96%）
Destiny-Breast04研究中纳入了58例HR阴性/HER2低表达晚期乳腺癌患者，比较德曲妥珠单抗与医生选择的化疗的疗效和安全性。入组患者在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗。在这一小部分人群中，德曲妥珠单抗的PFS和OS结果与总人群相似，因此德曲妥珠单抗可作为具有与Destiny-Breast04研究入组患者相同特征的晚期乳腺癌的治疗选择。ILD/肺炎可能具有致命风险，因此必须通过无对比剂的CT进行积极影像学监测，并采取适当管理措施。对于恶心和呕吐，应采取充分的预防措施。ESMO-MCBS v1.1评分：4。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：89%）
关于ADC药物在ER阴性/HER2低表达晚期乳腺癌患者的最佳使用次序，目前可供参考的数据非常有限。鉴于德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗在该患者群体的研究结果，专家小组倾向于推荐优先考虑戈沙妥珠单抗，而非德曲妥珠单抗。（证据等级：II，推荐等级：A，共识度：90%）
参考文献
Cardoso F, Paluch-Shimon S, Schumacher-Wulf E, et al. 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). Breast. 2024 Aug;76:103756.
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