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外科根治性治疗仍为肝癌患者实现长期生存的重要手段，但目前仍存在术后5年复发率居高不下、长期生存率未达理想状态的问题。因此，探索高效的术后辅助治疗策略，遏制肝癌早期复发，对于延长患者生存期至关重要。尤为严峻的是，约64%的中国肝癌患者在初诊时已步入中晚期，多数失去首选手术机会，亟需通过转化治疗、围手术期治疗等多学科综合治疗方式对患者进行减期获得手术切除的机会，同时有效降低术后复发转移率，从而提高患者的长期生存获益。
近年来，靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合疗法，凭借卓越疗效，重塑了中晚期肝癌的治疗图景，不仅拓宽了治疗边界，更为晚期肝癌患者点亮了新希望，显著提升了其生存质量。在此背景下，我们荣幸地邀请到北京协和医院肝脏外科常务副主任杜顺达教授，深入剖析肝癌系统治疗及围术期管理的现状，并基于前沿临床研究，展望原发性肝癌治疗的未来趋势。
Q1
无癌界记者：随着靶免治疗药物的研发，不同治疗组合也推陈出新，肝癌的药物治疗进入了前所未有的繁荣时代。请您谈一谈目前肝癌的系统治疗现状？
杜顺达教授：
在我国，肝癌患者确诊时大多处于中晚期阶段，系统治疗是晚期肝癌最主要的治疗手段。2007年索拉非尼的上市及应用于临床，开启了肝癌靶向治疗的先河。之后，多款靶向药物、免疫药物不断涌现，肝癌的系统治疗迎来了巨大变革，单药尤其是联合治疗方案取得了突破性进展，因此，肝癌的系统治疗也从单药进入靶免或双免联合的免疫联合时代。
2019年，针对免疫药物阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗（“T+A”组合）的全球、多中心、III期IMbrave150研究，其结果首次亮相于ESMO Asia，从此掀开了靶免联合治疗的序幕。该研究结果显示，“T+A”组合一线治疗晚期肝癌的中位总生存期（OS）显著优于索拉非尼（19.2个月 vs 13.4个月，P<0.001）。并且，在基线情况较差的中国亚组，“T+A”组合的获益更为显著，可能与乙型肝炎病毒感染比例更高相关1。由此，国内外各指南均推荐“T+A”组合为一线治疗的优选方案2,3,4。《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中除了推荐“T+A”组合外，还推荐了其他的靶免组合，例如信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼。
此外，在全球III期HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗联合伊匹木单抗（CTLA-4单抗）双免一线治疗也达到了主要研究终点。II期COMPASSION-08研究显示，我国研发的靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体AK104联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌时，ORR达35.6%，中位OS为26.9个月5，提示这一类组合也有望成为晚期肝癌新的治疗方案。
而对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或TKI单药治疗进展的患者，《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》指出，二线治疗方案国内外目前尚未提供高级别循证医学证据。可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择获批的二线治疗方案，也可选择未曾使用过的一线治疗方案。
Q2
无癌界记者：鉴于晚期肝癌治疗药物的迅速发展，肝癌围手术期治疗尤其是术前转化治疗和新辅助治疗正在积极探索中，请您谈一谈您如何看待肝癌的转化治疗和围手术期治疗？
杜顺达教授：
肝癌手术切除的基本原则包括：（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤。（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低病死率。基于此，能够按照上述基本原则行手术切除的肝癌患者被认为是适合手术切除的患者，反之则不适合手术切除2。很多首次就诊的肝癌患者处于晚期阶段，因此需要进行转化治疗以便进行手术切除。
转化治疗指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得适合手术切除的机会，干预手段主要包括有功能的剩余肝脏体积（LR）转化和肿瘤学转化。对于FLR 不足的肝癌患者，在合适人群中采用ALPPS 或PVE 以短期内增加有功能的FLR；系统抗肿瘤治疗和/或联合局部治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段。转化治疗的适用人群主要是CNLC Ib~IIIa期、不适合手术切除但具有潜在切除可能的肝癌患者。
围手术期治疗指围绕肝癌手术全过程的治疗，包括术前、术中、术后，其目的是进一步降低手术切除术后的复发转移率、提高远期生存率，主要包括新辅助治疗、术中相关治疗以及术后辅助治疗等2。
总体而言，转化治疗与围手术期治疗两者是内在统一的，其实质或最终目的都是为了使患者获得长期无瘤生存。
Q3
无癌界记者：基于最新指南，请您介绍肝癌围术期新辅助和辅助治疗的使用人群和策略？
杜顺达教授：
根据《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》2，新辅助治疗的适用人群主要是CNLC Ib~IIIa期适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者。术前评估的高危复发转移因素包括：影像学可见癌栓、肿瘤长径>5cm，多发肿瘤，邻近脏器受累、术前AFP水平较高以及术前血清HBV DNA高载量等。治疗方案选择上，在考虑ORR同时应该考虑选择更高疾病控制率的方案，以免因疾病进展而失去手术机会。同时也应选择相对安全、不良反应小的治疗手段，避免增加治疗相关并发症。新辅助治疗的目的不是缩小肿瘤，而是在提高无复发生存时间的同时不影响手术计划。因此，新辅助治疗的周期应严格把握，通常为1.5～3个月，最长不超过4个月。
相比于新辅助治疗，术后辅助治疗可以根据术后病理及分子分型更进一步精准选择治疗人群和个体化治疗方案，且不会因此而延期手术。术后辅助治疗的人群主要是适合手术切除且具有高危复发转移风险的肝癌患者。虽然不同研究定义的高危复发转移因素不同，但术后评估的高危复发转移因素一般包括：肿瘤破裂、肿瘤直径>5cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、组织学分化较差等2。
Q4
无癌界记者：能否请您结合一些相关研究，谈一谈肝癌围术期新辅助治疗和辅助治疗的最新进展？
杜顺达教授：
截至目前，全球范围内尚未确立统一的标准新辅助或辅助治疗方案。抗病毒药物、介入治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗、靶免联合治疗、双免联合治疗以及中医药治疗等多种辅助治疗方案正在肝癌中积极探索。这里面的研究很多，就举几个例子：
2023 ASCO大会中更新了一项全国多中心、前瞻性、随机对照III期研究结果。该研究纳入了超米兰标准的BCLC A/B期肝癌患者，采用新辅助HAIC（FOLFOX方案）进行治疗。结果显示，新辅助治疗组的1、2、3年OS率及中位PFS与对照组相比均具有统计学差异6。
2024 ASCO大会中公布的一项研究探索了替雷利珠单抗联合放疗围手术期治疗可切除肝癌伴大血管侵犯患者的可行性。入组患者接受3周期替雷利珠单抗治疗（200 mg，d1，q3w）和同步调强放疗（45 Gy/15 f），评估手术可行性后行肝癌切除术，术后替雷利珠单抗辅助治疗至最多1年，研究共纳入30例患者，接受手术患者的中位OS期更长，但因该研究未结束，因此没有最终结果，但已显示出统计学的差异7。
2023年ASCO年会报道了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌围手术期治疗的II/III期研究，共入组119例伴中/高复发风险的可切除肝癌患者，以1:1比例分为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组和对照组。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组新辅助治疗两周期后进行手术治疗，术后序贯TACE治疗，随后继续卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗至少6周期；而对照组未行新辅助治疗，术后仅行TACE与主动监测。结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，研究数据充分显示了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在肝癌围术期治疗的高效性。另外，还有多项III期临床研究正在肝癌辅助治疗领域积极探索，包括SHR-1210-III-325研究（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼vs主动监测）；JUPIER-04（特瑞普利单抗vs安慰剂）、EMERALD-2（度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗vs安慰剂）、KEYNOTE 937（帕博利珠单抗vs安慰剂）等，其研究结果备受期待。
由国内研究者发起的III期TALENTop研究也为HCC合并大血管侵犯患者提供了一个有潜力的转化治疗方案。该研究评估了“T+A”组合方案用于伴大血管侵犯但无肝外转移的可切除肝癌患者后行肝切除术的有效性和安全性。研究设计为在接受3周期的“T+A”方案和1周期的阿替利珠单抗诱导治疗后，根据RECIST v1.1标准疗效评价为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）且经评估适合行R0肝切除术的患者按1:1的比例随机分配至A组（肝切除术后接受“T+A”方案治疗1年）或B组（继续接受“T+A”方案治疗）。2024 ASCO大会中公布了初步的治疗结局，结果显示可切除肝癌患者早期接受“T+A”方案治疗，即使未能获得手术机会也有良好的生存率，但需要等待最终结果。另外有研究表明，在靶免联合的基础上加入局部治疗手段可进一步提升疗效。
综上所述，针对肝细胞癌围手术期的治疗策略已进行了多方面的探索，国内多部共识均推荐靶免联合方案作为肝癌围手术期的治疗选择。未来，随着研究的深入和技术的进步，相信将为肝癌患者的管理带来更大的突破。
Q5
无癌界记者：综合治疗在围手术期的应用或将为更多肝癌患者提供生存希望，但也存在很多有争议的问题。请您谈一谈肝癌围手术期治疗面临的挑战及未来发展方向？
杜顺达教授：
肝癌术后复发是影响患者长期生存的主要问题之一。术前通过新辅助疗法减轻肿瘤负荷、消除可见转移或微转移病灶，是预防和减少术后复发的重要策略。新辅助治疗在肝癌治疗领域已经展现出一定的希望和潜力，但是它仍然面临着一系列的挑战和问题。例如，如何精确地识别出那些最有可能从新辅助治疗中获益的患者；选择哪种新辅助治疗方案最为合适以及确定最佳的治疗疗程；对于那些在病理学上达到完全缓解的患者，他们术后复发的风险相对较低，是否还需要进行术后辅助治疗等。未来的研究应当更加关注于研究终点的选择和试验设计的优化，同时还需要努力探索和鉴定那些能够预测疗效反应的生物标志物以及耐药机制，以便更准确地确定哪些患者会对新辅助治疗产生反应。
而在辅助治疗方面，多项旨在探索靶免联合治疗方案的III期研究正在进行，我们还需要进一步深入分析这些药物的作用机制、耐药机制以及它们之间的协同作用。合理地选择药物组合，并在治疗过程中适时评估患者的反应，根据评估结果及时调整和优化治疗方案。同时，我们还需要在药物的有效性和安全性之间找到一个平衡点，选择那些高效且低毒的药物，并且及时处理可能出现的不良反应以提高患者的治疗依从性。
总之，我们期待未来能够有更多的新药物、新的研究成果以及新的治疗组合出现，为肝癌患者提供更加个体化和有效的围手术期治疗选择，以助力更多肝癌患者走向治愈。
