导语：聚焦ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，解读ABC6和ABC7指南要点！
2024年5月28日，ESMO子刊《The Breast》发表了《6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7)》，介绍了在最新两届国际晚期乳腺癌共识会议上更新的晚期乳腺癌国际共识指南（ABC6和ABC7）。这些指南为如何最优化地管理晚期乳腺癌患者（包括不可手术的局部晚期或转移性乳腺癌患者）以及所有乳腺癌亚型患者提供了主要建议，并且包含了姑息治疗和支持性护理的相关内容。本文聚焦ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，解读ABC6和ABC7指南要点！
ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌
的治疗推荐
图1. ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗路径
对于ER阳性晚期乳腺癌，即使出现内脏转移，以内分泌治疗为基础的治疗方案仍被视为首选策略，除非患者存在内脏危象。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：93%）
多项针对ER阳性晚期乳腺癌的研究并未纳入绝经前女性患者。尽管如此，对于年轻、ER阳性乳腺癌女性患者，仍建议进行充分的OFS或卵巢消融，并与绝经后乳腺癌患者一样，联合内分泌治疗。至于是否需要联合靶向治疗，应根据具体情况而定。（证据等级：专家共识，推荐等级：A，共识度：95%）
未来在探索新的内分泌治疗策略时，相关研究应考虑同时纳入绝经前和绝经后的女性患者，以及男性乳腺癌患者。（证据等级：专家共识，推荐等级：A，共识度：92%）
对于已经决定进行内分泌治疗的绝经前女性，首选方案是OFS或卵巢消融联合其他内分泌治疗。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：93%）
通过腹腔镜双侧卵巢切除术实现卵巢功能切除，可以确保达到雌激素抑制和避孕效果，同时避免使用LHRH激动剂时可能出现的初期肿瘤激增现象，并且可能增加患者参与临床研究的资格。患者应被明确告知OFS或卵巢功能切除的选择，治疗决策应根据具体情况逐案讨论。（证据等级：专家共识，推荐等级：C，共识度：91%）
对于拒绝OFS或卵巢功能消除的绝经前女性患者，单药他莫昔芬是唯一可用的内分泌治疗选择，但专家组认为这是一个疗效较差的治疗选择。（证据等级：I，推荐等级：D，共识度：92%）
在选择一线内分泌治疗药物时，需要考虑辅助内分泌治疗类型、持续时间，以及结束后的时间间隔。对于接受OFS/卵巢功能消除的绝经前和围手术期女性、男性（最好联合LHRH激动剂）以及绝经后女性患者，首选内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂（AI）、他莫昔芬或氟维司群。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：84%）
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且能够维持或改善生活质量（QoL），已经成为ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的标准治疗方案。CDK4/6抑制剂可与AI或氟维司群联合使用，适用于初治或复发晚期乳腺癌的一、二线治疗，也适用于存在原发性或继发性耐药的患者（注：他莫昔芬得与瑞波西利联合使用，但可与阿贝西利或哌柏西利）。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：97%）
以下建议适用于绝经后女性、联合LHRH激动剂的绝经前女性以及男性（最好联合LHRH激动剂）
在晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的ESMO-MCBS评分根据具体使用场景和药物存在差异。根据当前可用的数据和随访情况，评分如下：
ESMO-MCBS评分 | |||
瑞波西利联合内分泌一线治疗绝经前女性患者 | 5 | ||
瑞波西利联合AI一线治疗绝经后女性患者 | 4 | ||
哌柏西利联合AI一线治疗 | 3 | ||
阿贝西利联合AI一线治疗 | 3 | ||
哌柏西利联合氟维司群二线治疗 | 4 | ||
瑞波西利联合氟维司群一线或二线治疗 | 4 | ||
阿贝西利联合氟维司群二线治疗 | 4 | ||
需要注意的是，这三种CDK4/6抑制剂尚未在临床研究中进行头对头直接对比。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：89%）
III期SONIA研究旨在评估CDK4/6抑制剂（90%为哌柏西利）联合内分泌一线或二线治疗ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性。在中位37个月的随访中，主要终点第二次无进展生存期（PFS2），以及次要终点OS和QoL均未达到统计学差异。目前尚不确定这些结果是否同样适用于瑞波西利或阿贝西利。鉴于现有结果的总体情况（包括OS获益和不同二线治疗选择），专家组仍然认为，对于大多数ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可作为标准一线治疗方案。然而，基于SONIA研究，对于某些特定患者（如病灶体积较小、疾病无进展间期长、患者偏好、药物可及性等），单独内分泌药物作为一线治疗也是一种可接受的选择。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：93%）
目前没有CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与单独内分泌治疗作为化疗后维持治疗的比较结果。两种选择都是可以接受的。（证据等级：专家共识，推荐等级：B，共识度：75%）
一些小型、II期研究已经在CDK4/6抑制剂治疗进展的患者中评估了继续使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效，但结果并不一致。因此，除非患者参与临床研究，在常规临床实践中不推荐这一治疗策略。（证据等级：专家共识，推荐等级：D，共识度：91%）
目前，多项研究正在探讨内分泌治疗联合靶向药物相比单独化疗在一线及后续治疗的疗效，部分研究结果已经公布。在PEARL研究中，尽管存在一定局限性，内分泌治疗联合哌柏西利与卡培他滨的疗效相似，但在毒性特征方面存在差异。Young-PEARL研究则显示，在绝经前女性患者中，内分泌治疗联合哌柏西利在PFS方面优于卡培他滨。鉴于内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂在一线治疗中展现了显著生存获益，这是化疗中前所未见。因此，对于绝经前和围绝经期女性（联合OFS/卵巢功能消除）、男性（最好联合LHRH激动剂）以及绝经后女性ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂应作为一线标准治疗方案。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：96%）
RIGHT Choice研究评估了瑞波西利联合AI（在绝经前女性中加用LHRH激动剂）对比研究者选择的化疗（多西他赛+卡培他滨、紫杉醇+吉西他滨或卡培他滨+长春瑞滨）一线治疗绝经前/围绝经期ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效。入组患者具有侵袭性疾病特征，定义为：有症状的内脏转移、疾病快速进展或即将发生内脏功能损害，有明显症状的非内脏疾病，但胆红素<正常上限的1.5倍（不符合ABC指南中定义的肝脏危象）。结果显示，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂组相比化疗延长PFS近12个月，两组的客观缓解率（ORR）和中位起效时间相似，但瑞波西利组的毒性反应显著较少。这些结果进一步夯实了内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂在绝大多数ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗地位，包括具有侵袭性疾病特征的患者。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：95%）
尽管RIGHT Choice研究仅纳入绝经前/围绝经期女性患者，但专家组认为，这些结果同样适用于具有相同疾病特征的绝经后女性和男性患者。（证据等级：专家共识，推荐等级：B，共识度：95%）
依维莫司联合AI在特定患者中是一种有效的治疗选择，包括既往接受过或未接受过内分泌治疗的绝经前和围绝经期女性（联合OFS/卵巢功能消除）、男性（最好联合LHRH激动剂）以及绝经后女性（如果无法获得CDK4/6抑制剂）。虽然没有证据证明该方案的OS获益，但它显著延长了PFS。ESMO-MCBS v1.1评分为：2。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：88%）
他莫昔芬或氟维司群也能与依维莫司联用。（证据等级：II，推荐等级：B，共识度：80%）
BOLERO-2研究显示，在老年患者群体中，毒性相关的致死率显著上升。因此，在接受依维莫司治疗的患者中，特别是老年患者，建议采用类固醇漱口水进行预防措施，并且必须对患者状况进行严密监控，积极应对不良反应。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：97%）
在疾病进展后不应继续使用依维莫司，临床研究除外。（证据等级：NA，推荐等级：E，共识度：97%）
Alpelisib联合氟维司群也可作为一种治疗选择之一，适用于伴PIK3CA突变（外显子9或20）的绝经前和围绝经期女性（联合OFS/卵巢功能消除）、男性（最好联合LHRH激动剂）以及绝经后女性患者，这些患者既往接受过AI治疗，并且具有适当糖化血红蛋白（HbA1c）水平。该治疗方案延长中位PFS约5个月，但在OS方面未表现出统计学显著优势。在决定是否使用Alpelisib时，应考虑到SOLAR-1研究的纳入/排除标准（例如：既往糖尿病史和基线HbA1c水平），以及阿培利司的毒性特征。ESMO-MCBC v1.1评分：2。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：96%）
在SOLAR-1研究中，仅少数患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。然而，一项非随机、队列研究（ByLieve）证实了Alpelisib在CDK4/6抑制剂经治患者的抗肿瘤疗效。鉴于显著OS获益，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂被推荐作为一线标准治疗方案，内分泌治疗（氟维司群或AI）联合Alpelisib应作为二线治疗方案，适用于PIK3CA突变患者。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：93%）
对于接受Alpelisib联合内分泌治疗的PIK3CA突变晚期乳腺癌患者，应向其明确建议，在治疗初始阶段，服用不会导致嗜睡的抗组胺药物以预防可能出现的皮疹。抗组胺药物的使用可在治疗开始后的第4周停止，因为皮疹发生的风险主要集中在治疗的前4周内。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：93%）
Elacestrant是一种口服、选择性雌激素受体降解剂（SERD），已经获批用于ESR1突变ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的二线或三线治疗。一项随机、III期临床研究证实，Elacestrant单药治疗使得中位PFS延长了1.9个月（HR=0.55），这一疗效在既往CDK4/6抑制剂治疗超过6个月的患者中最为显著。在特定条件下，Elacestrant单药可作为ESR1突变患者的二线或三线治疗选择。ESMO-MCBS v1.1评分：3。（证据等级：I，推荐等级：C，共识度：81%）
III期CAPItello-291研究比较了AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群用于ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性。纳入了绝经前和围绝经期女性（联合OFS或卵巢功能消除）、男性（最好联合LHRH激动剂）以及绝经后女性患者，均在AI辅助治疗期间或治疗结束后12个月内出现疾病复发或进展，或晚期疾病阶段接受过AI治疗，且在晚期阶段既往化疗线数≤1，既往内分泌治疗线数≤2。约70%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，在总人群中，中位PFS延长了3.6个月（HR=0.60），而在AKT通路改变人群（即PIK3CA和/或PTEN和/或AKT1改变）中，中位PFS延长了4.2个月（HR=0.50）。OS结果尚不成熟。常见的胃肠道不良事件为腹泻（72%）。
基于这些结果，在获批适应症的情况下，Capivasertib联合氟维司群可用于AKT通路改变（即PIK3CA和/或PTEN和/或AKT1改变）的内分泌耐药性ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗方案。ESMO-MCBS v1.1评分：3。
目前尚不清楚Capivasertib在抗体药物偶联物（ADC，如德曲妥珠单抗或戈沙妥珠单抗）经治患者的疗效，也缺乏其与依维莫司或Alpelisib对比的数据。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：95%）
一项研究在ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中比较了戈沙妥珠单抗与医生选择的化疗的疗效和安全性。入组患者接受过≥1线内分泌治疗、紫杉类和CDK4/6抑制剂治疗，并且在转移性疾病中接受了≥2线、但≤4线化疗（60%的患者接受了≥3线化疗）。结果显示，戈沙妥珠单抗组中位PFS延长了1.5个月，中位OS延长了3.2个月，无论在HER2低表达还是HER2阴性患者中均取得这一获益。未发现新的安全性信号。尽管如此，对于腹泻和恶心/呕吐等副作用的教育、预防措施以及早期管理仍然至关重要。基于显著OS结果，戈沙妥珠单抗成为在重度经治ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的可选方案之一。ESMO-MCBS v1.1平分：4。（证据等级：I，推荐等级：B，共识度：95%）
一项研究比较了Dato-DXd与医生选择的化疗（主要是艾立布林）用于ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性。入组患者既往在不可手术或转移性疾病阶段接受了1-2线化疗，并且在内分泌治疗期间出现疾病进展，且内分泌治疗已经不再适用。研究显示，Dato-DXd组的中位PFS延长了2个月（HR=0.63）。最常见的不良事件包括口腔炎、眼部事件（主要是干眼症）、恶心、呕吐和疲劳；而间质性肺病/肺炎（ILD/肺炎）发生率较低。建议采取相应教育和预防措施，例如使用漱口水和止吐药物。鉴于PFS的差异相对较小，目前尚缺乏OS结果、不良事件特征以及可选其他治疗方案，Dato-DXd目前尚不宜推荐用于常规临床实践。（证据等级：I，推荐等级：D，共识度：66%）
一项研究评估了德曲妥珠单抗对比医生选择的化疗用于HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。入组患者在转移性疾病阶段接受了1-2线化疗，并且ER阳性患者为内分泌耐药。结果显示，德曲妥珠单抗组的中位OS延长了6.1个月，中位PFS延长了4.6个月，成为HER2低表达晚期乳腺癌的首选治疗方案。ESMO-MCBS v1.1评分：4。
德曲妥珠单抗的使用与ILD/肺炎（包括毒性引起的死亡）、胃肠道毒性增加以及疲劳相关。ILD/肺炎可能具有致命风险，因此必须通过无对比剂的CT进行积极影像学监测，并采取适当管理措施。对于恶心和呕吐，应采取充分的预防措施。目前，ADC药物在ER阳性/HER2低表达晚期乳腺癌的最佳使用顺序的数据极为有限。基于相关研究入组特征及研究结果，专家组建议德曲妥珠单抗在戈沙妥珠单抗之前使用。（证据等级：专家共识，推荐等级：B，共识度：95%）
一项III期研究显示，非甾体类AI联合氟维司群作为一线方案用于绝经后患者，在PFS和OS方面均显著优于单独AI治疗。然而，在另一项相似设计的研究中，联合治疗并未表现出相同优势。值得注意的是，在获得积极结果的研究中，所使用的氟维司群剂量低于推荐的最佳剂量。亚组分析表明，这种获益主要体现在既往未受过辅助内分泌治疗（如他莫昔芬）的患者。基于这些研究结果，对于既往没有接受过辅助内分泌治疗的晚期乳腺癌患者，在不考虑CDK4/6抑制剂的情况下，联合内分泌治疗方案可作为治疗选择之一。ESMO-MCBS v1.1评分：2。该联合方案与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的对比数据尚不清楚。（证据等级：II，推荐等级：D，共识度：Yes：38%；No：60%；弃权：2%）
内分泌治疗的最佳顺序尚未明确。这取决于既往使用的药物（在新辅助/辅助或晚期阶段）、对这些药物的反应持续时间、疾病严重程度、患者偏好和药物的可及性。（证据等级：I，推荐等级：A，共识度：100%）
ER阳性晚期乳腺癌的二线及后续治疗，可考虑采用既往未使用过的单药治疗，包括非甾体AI、AI、他莫昔芬、氟维司群、甲地孕酮、低剂量雌激素等。此外，阿贝西利单药治疗也是一种潜在的选择。在某些情况下，重新使用一种之前在治疗中取得初步反应后病情进展的药物是可以考虑的，但没有强有力的数据支持这种做法。这适用于接受卵巢功能抑制（OFS）或卵巢功能消除（OFA）的绝经前和围绝经期女性、男性（最好联合LHRH激动剂）以及绝经后女性。
对于ER阳性晚期乳腺癌的二线及后续治疗，可以考虑使用之前未尝试过的单药治疗方案，这些方案包括非甾体芳香酶抑制剂、芳香酶抑制剂、他莫昔芬、氟维司群、甲地孕酮以及低剂量雌激素等。此外，阿贝西利单药治疗亦可作为一种潜在的治疗选择。在特定情况下，重新启用前线取得初步有效的药物也是可行的，但缺乏充分证据，适用于接受OFS或卵巢功能消除的绝经前和围绝经期女性、男性（建议联合使用LHRH激动剂）以及绝经后女性。（证据等级：II，推荐等级：B，共识度：98%）
化疗和内分泌治疗尚未展现生存获益，因此不应在临床研究之外使用。（证据等级：II，推荐等级：D，共识度：100%）
在化疗后进行内分泌治疗以维持疗效是一种合理的选择，但这一策略尚未在随机试验中得到充分评估。（证据等级：II，推荐等级：B，共识度：88%）
参考文献
Cardoso F, Paluch-Shimon S, Schumacher-Wulf E, et al. 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). Breast. 2024 Aug;76:103756.
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