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2024年9月19日，益诺思携手同写意邀请北京吉源生物展开隔空对话，举办了主题为“对话干细胞疗法，展望糖尿病治疗新篇章”的直播讲座，本次直播是在吉源生物干细胞项目“人GLP-1和FGF21双因子高表达脂肪干细胞注射液”新药临床试验申请（IND）获得国家药品监督管理局默示许可后，双方第一次与行业分享该项目的研究历程与经验，益诺思在本项目中完成了非临床药代研究和安全性评价全套研究。双方希望通过本次直播，可以将干细胞项目研究的重点与痛点以及心得分享给大家。
本次讲座分两个部分，首先吉源生物技术中心主任薛冰华博士分享了题目为《浅析基因编辑间充质干细胞药物开发》，深入解读了基因编辑间充质干细胞的研发要点和技术优势，并展望了通过基因编辑技术，干细胞疗法在临床广泛应用的美好前景。薛博的报告之后，益诺思毒理事业部高级副总经理，技术创新中心执行主任汪溪洁博士和薛博展开一对一对话，聚焦不同种类来源的干细胞药物的优劣势，干细胞项目的孵化与研究难点，干细胞的临床前评价等展开讨论，双方畅所欲言，进行了酣畅淋漓的专业知识和实践经验的分享。直播间的观众们对这次高质量的分享产生了浓厚的兴趣，并基于二位的分享提出了更多的问题和话题的延伸。下面，我们将部分一对一的内容整理成文，一睹直播间的精彩。
精彩Q&A
问
汪博：干细胞的产品中我们接触的相对较多的有间充质干细胞，羊膜干细胞，IPSC细胞等类型，针对每一类干细胞的产品，有哪些核心技术，热门的干细胞来源，它们各自都有什么优势和不足？
答
薛博：对于干细胞行业而言，当前主要聚焦于几大类项目：
首先是间充质类干细胞项目，这类项目在业界广泛开展，也是临床试验中的主流之一。
此外IPSC（诱导多能干细胞）及胚胎干分化来源的细胞系，同样占据重要地位。
另一大类不可忽视的是基因编辑技术应用于造血干或间充质干细胞的项目，它们为治疗领域带来了新的可能性。
每种细胞类型都伴随着其独特的优势与局限。
普通间充质干细胞，不论其来源或种子细胞特性如何，其有效性常受到质疑，尤其是在非特定适应症上的作用机制尚不明确，这直接影响了其成药潜力和商业化进程。特定如GVHD（移植物抗宿主病）的抗纤维化和免疫抑制效果虽已证实，但其他适应症的有效性及机制仍需深入探索。
IPSC则以其明确的有效性在特定疾病领域（如神经系统、胰腺及特殊脏器损伤）展现出巨大潜力，通过分化为特定细胞进行定点移植或诱导成其他细胞系（如血小板）进行治疗。然而，其成瘤性和致瘤性的控制成为新的关注点，需长期临床数据支持。与间充质干细胞相比，IPSC在归巢和广泛分泌谱方面的不足也需考虑。
基因编辑类造血干细胞产品，则侧重于解决特定疾病的有效性，尽管“治愈”一词的使用需谨慎，但其在全面疾病管理上的潜力不容忽视。这类产品更适用于那些旨在有效管控而非完全治愈的疾病。
在II型糖尿病等特定疾病晚期患者的治疗中，基因编辑类干细胞产品能凸显其独特优势。
综上所述，无论是间充质干细胞、IPSC还是基因编辑类产品，每种都有其最适合的适应症和开发方向。选择产品开发管线时，需深入分析疾病特性、病程阶段及治疗需求，以确保产品能够最大化地发挥其优势，为患者带来真正的益处。
问
汪博：在非临床阶段的干细胞项目种类丰富，数目众多，尤其是MSC（间充质干细胞）领域能覆盖各种适应症，且每年获批的临床试验数目也相当可观。然而真正进展到上市受理阶段的却寥寥无几，目前仅有一个针对GVHD（移植物抗宿主病）有显著疗效的干细胞产品即将上市。
鉴于薛博在这一领域的深厚见解，想请您分享一下就干细胞在临床应用、后续产业化及商业化过程中可能遇到的挑战。
答
薛博：在干细胞类产品的产业化与商业化进程中，首要且核心的目标聚焦于解决其有效性与安全性问题，这是不可回避的关键环节。在确保产品有效与安全的基础上，我们还需额外关注并开发一系列重要方面，作为企业方，我认为这包括IP与产权问题——普通的间充质干细胞因缺乏明确的产权，其成药潜力受到一定限制。同时，价格因素亦不容忽视，干细胞产品的高成本源于其严格的质量管理体系与成熟的生产工艺，如何降低成本以实现产业化，是我们未来的重要考量。
此外，干细胞项目作为“活着的药”，其批次间差异显著，如何保持及扩大批量化生产，减少批间差异，是亟待解决的难题。这涉及到如何定义批量、批次及每一批次的规格，特别是考虑到不同来源（如间充脂、脐带、脂肪、胎盘等）的干细胞，其种子细胞存在个体差异，这种差异可能影响药效，是行业内亟待深入研究并验证的问题。
对于某些采用永生化细胞系的产品，虽然避免了种子细胞有限的问题，但分化稳定性又成为新的挑战，确保每批次分化的一致性同样关键。
总之，无论面对何种挑战，核心仍在于如何确保每一批次产品的安全性和有效性，这是其作为药品走向市场、造福患者的前提条件。否则，所有努力都将局限于研究阶段，无法真正发挥其潜力。
问
汪博：众所周知，GLP-1赛道近年来异常火热，无论是单靶、双靶、三靶，还是小分子化合物、化学合成或生物合成的多肽、乃至融合蛋白，都层出不穷。在这一背景下，基因修饰的干细胞产品针对GLP-1这一热门靶点横空出世，无疑为这一赛道注入了新的活力，堪称异军突起。
相比传统分子类型药物，干细胞治疗在哪些方面可能更具潜力或优势？
答
薛博：吉源对GLP-1相关药物的研发起步较早，早在2016年便开始了这一领域的探索，聚焦于基因编辑的间充质干细胞项目。那时，市场上主要是杜拉糖肽、利拉鲁肽等GLP-1类似物。值得注意的是，我们在进行FGF-21双靶点药物开发的同时，国内外多家机构也几乎同时申请了相关专利。吉源在2018年前后便成功申请了专利，并至今已获国内及美国专利授权。
回顾这段历程，我们发现各研究团队对糖尿病及其细胞治疗的关注点颇为相似，都在探索双靶、三靶等策略。吉源特别关注糖脂代谢综合症的治疗，通过FGF-21与GLP-1的双融合，我们期望在糖尿病管理中发挥更全面的作用。
那么，为何我们要选择与传统蛋白药物竞争市场呢？首先，传统GLP-1类药物在使用过程中常需加量以维持效果，这可能与抗药抗体或耐药性等问题有关。我们考虑到，体内GLP-1等蛋白本身为少量或微量表达，因此，模拟这种自然表达模式，通过细胞实现少量持续给药，可能更为理想。这既减少了副作用风险，也更符合生理规律。
其次，干细胞药物在停药后往往能维持较长时间的有效性，避免了传统药物停药后的迅速反弹现象。这对于糖尿病等慢性病管理尤为重要，有助于患者更好地控制病情。
最后，糖尿病治疗不仅仅是降糖那么简单。更重要的是全面管控代谢综合征及预防并发症。传统降糖药物在这方面往往力不从心，而间充质干细胞则能通过其分泌的多种细胞因子，对机体进行全面调控，实现多维度治疗。这对于改善糖尿病患者的整体健康状况具有重要意义。
综上所述，吉源选择细胞治疗作为糖尿病治疗的新方向，是基于其在模拟生理表达、维持长期疗效及全面调控代谢方面的独特优势。我们相信，通过持续的研发和创新，细胞治疗将在糖尿病等慢性病管理中发挥越来越重要的作用。
答
汪博：基于我们当前的项目经验及对单靶、双靶、三靶等药物的广泛接触，动物实验的结果确实与薛博的见解相吻合。特别是小分子和多肽等GLP-1靶点药物，除了显著的降糖效果外，其减重功效也十分明显。然而，这种减重效果往往伴随着一定的副作用，比如对生殖系统的影响。
值得注意的是，尽管这些药物在早期可能对体重和药效展现出良好效果，但长期给药后可能会出现体重反弹和胃肠道毒性等问题。尤其对于小分子药物而言，由于其化学药物特性，可能涉及肝脏代谢，从而引发全身性不良反应。在动物实验中，这些反应有时表现得比其他类型药物更为明显。
上海益诺思生物技术股份有限公司成立于2010年，是国药集团下属中国医药工业研究总院有限公司的控股子公司。秉承“科学引领、质量唯先、诚信敬业、合作共赢”的核心价值观，以创新促发展、以质量求生存、以信誉赢客户、以管理创效益，公司先后通过NMPA的GLP认证、美国FDA的GLP检查、OECD成员国荷兰政府的GLP认证，AAALAC认证及美国病理学会的CAP认证等，是一家专业的提供生物医药非临床研究服务为主的综合研发服务（CRO）企业。业务范围覆盖早期成药性评价、非临床药效学研究、非临床药代动力学研究、非临床安全性评价研究、临床生物样本分析、生物标志物与转化研究等领域。公司于2024年9月3日在上海证券交易所科创板成功上市（股票简称：益诺思，股票代码：688710）。
