电化学生物传感器颠覆性变革生物检测方式，将支撑起数千亿下游应用市场 | 多维研究

研究团队|多维资本医疗大健康团队

生物传感器是指用固定化的生物体成分（酶、抗原、抗体、激素等）或生物体本身（细胞、细胞器、组织等）作为感应元件的传感器，与目标检测物之间的相互作用来产生关联信号，随后信号处理元件对关联信号进行加工转换，并通过显示设备将信号输出，以此实现对目标物的分析检测。

其中，电化学生物传感器以其便捷廉价的特点而被广泛使用。电化学生物传感器是一种利用电化学原理和生物分子相互作用来检测和分析生物分子的设备。由生物材料作为敏感元件，电极（固体电极、离子选择性电极、气敏电极等）作为转换元件，以电势或电流为特征检测信号的传感器。

在不同的生物传感平台中，将生物识别元件集成在电化学换能器 （例如，电极或场效应晶体管）中的电化学生物传感器特别容易被小型化，批量制造，并与电子采集模块集成在一个芯片上，特别适合于设备集成。结合检查快速、灵敏的特性，大大提高了就地检测和实时监测的可能性。

另外，电化学生物传感器对于复杂生物介质的高容忍度，这意味着它可以直接在全血或者活体组织中进行检测，无需进行复杂的样本前处理，因此有可能大大缩短样本到结果的时间，提高诊断的效率。

电化学生物传感器的检测设备无需试剂和免清洗的特性，从根本上简化了检测流程，降低了操作难度，也减少了潜在的人为误差，有利于提高检测结果的可靠性。

并且用电化学传感检测代替了光学检测，省去了复杂且昂贵的光学器件；用机器印刷代替了传统的手工试剂盒制作，节省了大量人力及时间耗费，制造和检测成本也大大降低。

电化学生物传感器通常由三个主要组成部分构成：电极、生物分子识别层和转换器。

电极：主要负责接触和传递电子的功能。常用的电极材料包括金、银、碳等。电极的表面通常会进行修饰，以增加生物分子的吸附和传递效率。

生物分子识别层：能够与目标生物分子特异性地相互作用，从而实现对目标生物分子的选择性检测。常用的生物分子识别层包括抗体、酶、核酸等。

转换器：将生物分子的识别信号转换成电化学信号（电流、电压、电位、阻抗等），通过测量这些信号来实现对目标生物分子的定量或定性分析。转换器常用的电化学检测技术，如安培法、阻抗法等。

根据各自的输入和输出信号，电化学生物传感器可分为伏安/安培法、阻抗法、电位法、光电化学法和电化学发光生物传感器。在这些方法中，伏安/安培法是最常用的一种，占所有这些技术的76%。

安培型生物传感器（Amperometric biosensors）

采用三电极系统，其中生物传感器作为目标识别的工作电极，对电极作为电流源，参比电极施加稳定电位。电流信号是通过在外加电位（恒定）作用下在工作电极上的电化学反应产生的，用于待测物定量。

基于酶电极的代谢物靶标的安培生物传感，和电流-时间（i–t）曲线和用于量化的电流信号

伏安型生物传感器（Voltammetric biosensors）

采用三电极系统，其中生物传感器作为目标识别的工作电极，对电极作为电流源，参比电极施加稳定电位。电流信号是通过在外加电位（非恒定）作用下在工作电极上的电化学反应产生的，用于待测物定量。

使用抗体修饰或核酸修饰的电极，蛋白质或核酸进行伏安测量，和电流-电动势（i–E）曲线

在伏安/安培法中，根据电位的施加方式，有几种技术可用于传感器解调，包括例如循环伏安法（CV）、计时电流法（CA）、微分脉冲伏安法（DPV）、方波伏安法（SWV）和线性扫描伏安法（LSV）。

电位型生物传感器（Potentiometric biosensors）

通常采用由工作电极（离子选择电极）和参比电极组成的双电极系统，通过测量与传感电极上目标识别时表面电荷变化有关的电位信号来直接检测目标。

具有三种不同结构的离子选择性电极，包括用于靶定量的电势（E）的记录

有机电化学晶体管（Organic electrochemical transistor，OECT）

由栅极(G)、漏极(D)和源极(S)组成的有机薄膜晶体管，在D和S电极之间有一层有机半导体薄膜。栅-电解质或沟道-电解质界面的电位降或电容的变化可改变沟道电流。OECT生物传感器可通过将识别元件固定在G电极上或通道表面来制作。

通过将识别元件固定在通道表面或栅电极（G）上制备的两种类型的有机电化学晶体管传感器，用于蛋白质的夹心免疫测定，包括记录通道电流（i通道）用于靶定量

光电化学生物传感器（Photoelectrochemical biosensors）

将光电化学与基于传感器的生物分析相结合，通常由三电极系统和光源组成，光作为激励源，读出电流信号。

基于三电极系统和光源的光电化学生物传感，包括在目标识别时记录光电电流（ipc）以进行量化

电化学发光生物传感器（Electrochemiluminescence biosensors）

采用三电极系统，电信号作为激励源，读出光信号。

基于适体修饰电极的细胞电化学发光生物传感，通过三明治传感形式，包括通过光电倍增管（PMT）在激发电位下的光强（IECL），或使用相机成像进行目标定量

在电化学生物传感器中包含的所有元件中，识别元件是保证其灵敏度和特异性的核心元件。在生物传感器发展的早期阶段，识别元素大多是从生命系统中收集的。随着这一领域的发展，由于其高效性和可重复性，研究人员正在将重点从生命系统转移到合成方法。电化学传感器最常用的识别元件，包括适体、核酸、肽、肽核酸、蛋白质、抗体、酶、凝集素、表位和分子印迹聚合物。

酶、抗原/抗体及DNA/RNA等生物分子在电极表面的有效固定对于电化学生物传感器的检测性能至关重要，对灵敏度、特异性、稳定性及重复性等指标都有重要影响。因此，电极表面生物分子的固定是传感器研制过程中的核心要素之一。既要在一定的空间内限制生物敏感元件，又不能妨碍待测物的自由扩散。

不同的生物分子有各自常用的制备方法：

电极是电化学生物传感器的重要组成部分，因此电极选择合适的功能材料对于获得优良生物传感器性能是至关重要的。

以常见的伏安/安倍法传感三电极结构为例：

工作电极：是电化学反应发生的地方 ，通常由导电材料制成，如金属或导电聚合物，与待测物质发生反应，并产生电流信号。

参比电极：是用来提供稳定的点位参考的电极，与工作电极相连，通过测量工作电极与参比电极间的点位差，可以获得准确的电流信号。

对电极（也称计数电极）：用来平衡电流的电极，与工作电极相连，通过提高相等但相反方向的电流，使得电化学反应可以持续进行。

为确保传感器的高效性和稳定性，电极浆料至关重要，种类如下：

实际检测时，为满足低丰度的靶物质所需的灵敏度，需要设计合适的信号放大策略，使用性能优良的纳米材料对电极表面进行修饰，作为信号放大的支持条件也是当前研究的热点方向之一。纳米材料具有比表面积大、填充能力强和电子转移速率高、生物相容性好等优点，协同增强电化学信号。石墨烯、碳纳米管、结晶金刚石和类金刚石碳都是具有独特电化学特性的碳纳米材料，这些特性导致了它们在电化学生物传感器中被广泛应用。

自Leland Clark Jr于1962年提出安培葡萄糖酶电极以来，生物传感器已被广泛应用于临床、工业、环境和农业分析。最初开发生物传感器是为了对生物分子靶点进行即时（point-of-care, POC）检测，希望将临床分析从专业实验室扩展到公共场所，包括医院、非医院护理机构或家庭。虽然已经开发出多种生物传感器用于敏感和选择性地检测一系列疾病相关分子，但由于难以将生物传感器集成和小型化到便携式设备中，生物传感器的临床转化仍然有限。电化学生物传感器的商业化产品，无外乎以下三种形式：

  便携式血糖检测仪  

可穿戴传感器可用于分析不同体液与智能终端连接进行连续监测

基于微针的植入式电化学生物传感器，用于监测间质液中的分析物，也可用于连续监测血糖并体内检测大脑中的神经化学物质

电化学传感器的集成

电化学生物传感器不仅可以应用于医学诊断，在食品安全监测、环境保护、生物工程等方面同样也在发挥重要作用。

1、Genmark

2021年3月15日，罗氏以每股24.05美元，总交易价值18亿美元现金收购GenMark分子诊断公司，参考Genmark在2020年营收1.71亿美元，该项收购估值高达10.5倍P/S。GenMark有两大核心技术：eSensor（电化学传感）技术和Electrowetting（电浸润）技术，同时依托于ePlex平台系统，使得GenMark系列产品脱颖而出。

eSensor技术的特点是基于DNA杂交和电化学检测原理和电化学传感检测。优势在于检测中不易发生样品污染，无需耗时的洗涤和制备步骤以及对生物标志物靶标具有高度特异性。

电信号的产生过程：目标DNA与信号探针溶液混合，如果存在目标DNA，形成目标DNA&信号探针复合物；之后目标DNA&信号探针复合物溶液进入微流控腔体内，目标DNA&信号探针复合物与预先固定在电极上的捕获探针结合；最终通过电化学方法检测目标DNA。

ePlex平台系统是一款基于微流控技术的全自动化分子诊断设备，采用伏安法（Voltammetry）传感。其主要优势体现在集核酸自动提取、扩增以及eSensor检测技术为一体，实现了基因的快速、自动化检测。ePlex平台系统可在2小时内提供检测结果，8小时可处理96个检测样品，同时具有远程服务能力，可提供远程警报以通知从业人员测试结果,能够最大限度地减少系统停机时间，确保患者和医生能够获得快速测试结果，真正实现了“样本进，结果出”。

2、Atlas Genetics

2016年12月15日，万孚生物发布公告，其全资子公司香港万孚以每股199.74英镑（约合人民币1738元）的价格认购AG公司新增发行的71,845股D轮优先股股份（约占总股本13.63%），估算AG的估值是人民币9.17亿元。Atlas疑似更名为binx health并在2021年E 轮融资中筹集了1.04 亿美元，2024年完成F轮融资6500万美元。

迄今该公司已经开发出了领先的快速分子诊断POCT测试系统---io系统。并于2016年2月AG公司宣布其产品CT检测芯片（即沙眼衣原体检测芯片），该产品主要用于性传播疾病（SexuallyTransmitted Infections，STI）和医院获得性感染（Hospital Acquired Infections, HAI）的检测。io测试仪器采用该公司独家研发的电化学检测方法，伏安法传感，相对于传统的光学检测法的仪器，io系统所需要的组件更少，价格更便宜，且采用不同二茂铁衍生物，可以进行更多种复杂的检测应用。在欧洲上市的第一个产品就是针对沙眼衣原体检测芯片（CT芯片）。CT芯片采用了“微流控+快速PCR”分析技术，配合io检测仪器，可以在短短的30分钟之内便得出检测结果，同时准确度和灵敏度都可以和检测金标准相媲美。

3、LumiraDx

2021年4月7日，LumiraDx以50亿美元的估值通过SPAC在纳斯达克上市。2023年LumiraDx集团的某些与LumiraDx创新POCT技术相关的公司业务出售给罗氏。根据协议条款，罗氏将支付2.95亿美元（约折合21亿RMB）的购买价格（根据惯例调整）以及最高5500万美元的额外付款，用于补偿直至收购完成期间资助POCT诊断平台业务的金额，预计将于2024年中期完成。

LumiraDx产品依靠气体腔不同挤压来自动控制液体在单个毛细管内的运动，与这些微流体通道连接的电极获得的电信号（类似基于电化学原理的血糖试纸）来实现，实现各个反应进程精确控制。

4、Cue Health

2021年9月24日，Cue Health在美国纳斯达克上市，融资2亿美元，开盘上涨25%，收盘时估值29亿美元。2021年、2022年、2023年的全年收入分别为 6.181 亿美元，4.83亿美元和7000多万美元。

新冠病毒COVID-19检测套件是该公司的第一个商业化诊断检测产品（非家庭场景产品）。该平台使用了安培法传感，和先进的DNA/RNA扩增技术与免疫方法，检测流感、艾滋病等疾病。核酸测试产品可以在20分钟内出结果（传统检测到报告需要8-12个小时），并直接和手机平台信息连通。且排除掉99%的人工误差，保证结果的精准快速。据了解，该平台的检测准确率甚至超过了传统实验室，流感检测速度比常规检测方法快3倍。

5、Abbott

雅培 Abbott 手持式血液分析仪 i-STAT 300-G 是一款先进的医疗设备，用于快速、准确地分析血液样本。分析过程中的样品混合，反应，分离，检测等基本操作单元集成到单张测试卡上，并且在自动完成样本分析前进行单点定标操作以确保数值的准确性以及稳定性。pCO2，pO2，pH，K+，Na+，Cl-，Ca2+等分析物使用电位法传感，葡萄糖，乳酸等分析物使用安培法传感。

生物传感器下游应用极为广泛，包括院内POCT、居家检测、24小时监护等医疗场景，还可用于消费级健康管理，边防、海关、公安、卫生等机构部门检验检疫，生物制品生产过程监督、质控，环保、化工、动物检疫等工农业生产等众多场景。

临床POCT市场规模，根据Grand View Research数据，预计2022年至2030年，全球POCT市场规模将从406亿美元增至686亿美元，年均复合增长率为6.8%。POCT在我国起步较晚，整体市场规模较小，医院等终端渗透率较低，还处于发展初期快速增长阶段。根据QYResearch Group数据，预计2022年至2028年，我国POCT市场规模将从约23亿美元增长至约50亿美元，年均复合增长率为13.3%，超过全球POCT市场增速。

据QYResearch调研团队最新报告“全球医疗可穿戴设备市场报告2023-2029”显示，2022年全球医疗可穿戴设备市场规模达613.7亿美元，北美是最大的消费地区，市场份额接近42%，市场价值约为257.75亿美元。亚太地区是继北美之后的第二大消费地区，市场份额为30.7%。预计2029年全球医疗可穿戴设备市场规模将达到1141亿美元，未来几年年复合增长率CAGR为9.2%。

随着下游应用场景的不断拓展，中国的生物传感器市场规模持续扩张。从2015年的49.5亿元增长到2022年的120.98亿元，复合增长率达13.6%。此外，全球生物传感器市场也呈现出快速增长的趋势。数据显示，2015年全球生物传感器市场规模为134.5亿美元，2022年增至251.5亿美元。

电化学生物传感器技术是生物传感器领域中的一项新兴技术，是定量分析体液中生化分析物的强大工具，为基础研究和医疗保健应用提供动态生理过程的数字数据。但是至今仍很少有成功的例子从实验室转化为商业产品，究其原因电化学生物传感器在敏感性、特异性和再现性等方面仍存在一些重大挑战。另外，还要面临诸如，用于穿戴或植入的柔性材料技术、电化学生物传感器与不同基材的批量制造和集成技术，信号转导、调整、处理和传输等工程性挑战。在处理多类型检测目标物质时需要自动化的多步骤和多解决方案技术，与微流控技术结合以实现更简单、廉价、坚固和稳定的微流体系统等。但毋庸置疑的是，电化学生物传感器技术也将在竞争较为激烈的传统生物传感器行业为一些有自主创新能力及核心技术的企业提供了一个脱颖而出的细分赛道。

参考资料

1、《生物分子在传感器电极表面的固定方法》https://www.ivdmat.com/cms/sjwz/3861.html

2、Jie Wu, Hong Liu, Weiwei Chen, Biao Ma & Huangxian Ju，Device integration of electrochemical biosensors，Nature reviews bioengineering，Device integration of electrochemical biosensors | Nature Reviews Bioengineering

3、Shaoguang Li, Hongyuan Zhang, Man Zhu, Zhujun Kuang, Xun Li, Fan Xu, Siyuan Miao, Zishuo Zhang, Xiaoding Lou, Hui Li, Fan Xia，Electrochemical Biosensors for Whole Blood Analysis: Recent Progress, Challenges, and Future Perspectives，Chemical Reviews，2023 Jun 28;123(12):7953-8039. doi: 10.1021/acs.chemrev.1c00759. Epub 2023 Jun 1.

4、智研咨询《2023年中国生物传感器行业市场现状分析及发展趋势预测报告》

5、IVD分享库《电化学生物传感，罗氏下注的新一代体外诊断技术》

先进院科技新材料《电化学生物传感器浆料：实现精准传感的关键方案》