基于经导管动脉化疗栓塞术（TACE）的联合治疗在不可切除肝细胞癌（uHCC）中的应用仍缺乏充分的可行性证据。近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“Envafolimab plus lenvatinib and transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective, single-arm, phase II study”的研究论文，梁廷波教授和白雪莉教授为通讯作者，该论文探讨了TACE联合恩沃利单抗和仑伐替尼治疗uHCC的疗效与安全性。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是常见的恶性肿瘤之一，2022年其新发病例约占所有新发癌症病例的4.3%，死亡人数占所有癌症相关死亡人数的7.8%，死亡率在所有恶性肿瘤中排名第三[1]。然而，超过50%的HCC患者在确诊时已处于中晚期，预后较差，5年生存率仅为3%[2,3]。因此，通常建议进行全身治疗以实现肿瘤降期、转化治疗和长期生存[4,5]。
TACE是中晚期HCC一线治疗的可选方案，但反复进行TACE可能损害肝功能，并通过上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达促进血管生成和肿瘤的远处转移，且大多数病例最终会复发[6,7,8]。TACTICS试验表明，TACE联合抗血管生成治疗可以显著延长uHCC患者的无进展生存期，显示出更好的治疗潜力，但其未能改善总生存期[9]。
免疫检查点抑制剂（ICIs）近年来革新了癌症治疗。TACE治疗后，肿瘤坏死组织释放大量抗原，显著增加了CD4+和CD8+ T细胞数量，改善了免疫微环境，使得TACE联合免疫治疗能触发更强烈的肿瘤特异性免疫反应，显著提升治疗效果[10]。恩沃利单抗作为首个皮下注射的抗PD-L1抗体，已在晚期实体瘤中展现出良好疗效[11,12]，有望在中晚期HCC中发挥疗效，革新HCC的治疗模式。因此，本研究评估恩沃利单抗联合仑伐替尼和TACE治疗uHCC的疗效和安全性，为中晚期HCC提供新的治疗策略。
研究设计
这是一项前瞻性、开放标签、单臂II期研究，在2022年3月至2022年7月期间，共纳入38例患者参与本研究。纳入标准如下：(1) 年龄在18至75岁之间；(2) 影像学、组织学或细胞学证实的HCC（基于美国肝病研究学会（AASLD）标准）；(3) 巴塞罗那肝癌分期（BCLC）B期或C期；(4) 经肝胆胰多学科团队（MDT）确认的uHCC；(5) 至少有一个可测量病灶（根据RECIST1.1标准）；(6) 未接受过全身性抗肿瘤治疗；(7) ECOG-PS评分为0-1；(8) Child-Pugh评分≤7分；(9) 器官功能正常，预期生存期至少3个月。患者从首次TACE开始，接受恩沃利单抗（300 mg，皮下注射，每三周一次）和仑伐替尼（≥60kg：12mg，<60kg：8mg，每日口服）联合治疗，直至疾病进展、转化为可手术、无法耐受的毒性、撤回知情同意或死亡。
主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。其他终点包括手术转化率、病理完全缓解率（pCR）、R0切除率、主要病理反应（MPR）和无病生存期（DFS）。
研究结果
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基线特征
共纳入38例患者进行分析，基线特征如下：年龄中位数为55.5岁（95%CI：28-73），男性占81.6%。CNLC IIa、IIb、IIIa、IIIb期患者人数分别为4（10.5%）、13（34.2%）、18（47.4%）、3（7.9%）例，BCLC B期、C期患者人数分别为17（44.7%）、21（55.3%）例。14例（36.8%）患者伴有门静脉癌栓（PVTT），5例（13.2%）患者伴有肝静脉癌栓（HVTT）。所有患者的Child-Pugh评分均为A类，其中94.7%得分为5分，5.3%得分为6分。中位ALBI评分为-2.78（95%CI：-3.44 - -2.03）。3例（7.9%）患者伴有肝外转移，7例（18.4%）患者曾接受过治疗，其中3例（7.9%）接受过手术，4例（10.5%）接受过TACE。
表1 患者基线特征
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临床结局
共36例患者进入疗效分析集。截至2023年12月13日，中位随访时间为16.9个月（IQR，14.8–18.1）。根据RECIST1.1标准，ORR、DCR分别为50%（95%CI：32.9–67.1%）、83.3%（95%CI：67.2–93.6%），中位DoR为6.8个月（95% CI：2.77-NA）。根据mRECIST标准，ORR和DCR均为83.3%（95%CI：67.2–93.6%）,中位DoR为8.12个月（95% CI：4.9-NA）。根据RECIST 1.1或mRECIST标准，mPFS为7.58个月（95% CI：5.1-16.1），mOS为19.9个月（95% CI：18.2-NA），1年总生存率为88.9%（95% CI：79.2–99.8%）。
此外，17例患者转化为可切除的HCC，手术转化率为47.2%，其中16例患者接受了手术，R0切除率为100%，pCR率为31.3%。术后预后方面，达到pCR的患者1年无病生存率显著优于未达到pCR的患者（100%vs36.4%；P< 0.05）。术后随访仍在进行中，术后预后的结果将在未来进一步更新。
图1 肿瘤反应和生存结局。 (a) 根据RECIST 1.1标准的目标病灶大小从基线开始的最佳变化的瀑布图；(b) 根据mRECIST标准的目标病灶大小从基线开始的最佳变化的瀑布图；(c) PFS的Kaplan–Meier曲线；(d) OS的Kaplan–Meier曲线。CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：疾病稳定，PD：疾病进展。
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安全性分析
37（97.4%）例患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中20（52.6%）例患者出现≥3级的TRAEs。最常见的≥3级的TRAEs为天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（34.2%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（18.4%）以及血小板计数减少（15.8%）。只有1例（2.6%）患者出现严重不良事件（SAE；胃肠道出血），未发生与治疗相关的死亡。
表2治疗相关不良事件
讨论与结论
这是首个评估恩沃利单抗联合靶向治疗和TACE在uHCC治疗中可行性的II期研究。研究结果表明，该联合疗法具有良好的疗效和安全性，且具有较高的手术转化率和pCR率，为中晚期uHCC患者提供了新的治疗选择。
该联合疗法基于RECIST 1.1标准（50%）和mRECIST标准（83.3%）的肿瘤应答率均显著高于其他多项研究：无论是在总人群（47.4% vs. 30%），还是BCLC B期（94.12% vs.44%）或C期患者（66.67% vs.27%）中，均优于同样探讨免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物对HCC的疗效的IMbrave150试验[13,14]，表明联合恩沃利单抗的疗法在不同人群中均有较高应答率，不仅适用于中期患者，也有潜力作为晚期uHCC转化治疗方案。此外，本研究中手术转化切除率达47.2%，且术后病理结果良好，显示出其显著的可行性。
在安全性方面，该联合疗法AE谱与各药物一致[15,16]，表现出良好的安全性。本研究未观察到输液反应，这可能得益于恩沃利单抗采用皮下注射方式。相较于其他PD-1/PD-L1抑制剂的静脉注射，皮下注射方式更具便捷性和耐受性。
未来，将进一步验证该联合疗法对长期生存的影响。同时，对于可能影响生存率的因素，如TKI、PD-1/PD-L1抗体的种类，及TACE技术，未来仍需进一步探讨。
总之，恩沃利单抗联合仑伐替尼和TACE在uHCC的治疗中表现出了良好的疗效、手术转化率及安全性，为uHCC患者的治疗提供了新的有价值的治疗选择。
仅供医疗卫生专业人士阅读
转载自：SIMMED
