1.1 治疗经过

患者，女性，83岁，因“车祸致左肩及左下肢活动受限40余天”收住入院。

入院第12天小便尿液浑浊，尿培养结果显示：CRKP［最低抑菌浓度（minimum inhibitoryconcentration，MIC）≥16μg/ml，菌落计数≥10⁵cfu/ml］对多西环素耐药，对阿米卡星、头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素、替加环素敏感。此时未使用抗菌药物，予以更换导尿管，并以0.9% 氯化钠注射液冲洗膀胱，冲洗期间尿液仍然浑浊。

入院第25天遂予以硫酸阿米卡星注射液（0.2g，q12h）静脉滴注，期间尿液仍可见絮状物。

入院第28天尿常规结果显示白细胞“+++”，镜检白细胞计数1677.50/μl。临床药师建议停用硫酸阿米卡星注射液，调整为双β-内酰胺类药物联合，即注射用美洛西林钠（4g，q8h）联合注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾（0.6g，q8h）静脉滴注。调整用药第3天患者尿液较前清澈；调整用药第7天患者尿液明显清澈，复查尿常规，结果显示：白细胞“++”，镜检白细胞计数93.00/μl；调整用药第14天患者小便自解，尿液无浑浊。

1.2 用药分析

患者入院第25天，临床根据药敏试验结果予以硫酸阿米卡星注射液，但治疗效果不佳。CRKP对头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素敏感，但患者考虑价格昂贵拒绝上述药物治疗，而替加环素尿药浓度低，故临床药师初次尝试运用CS设计治疗方案。

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物耐药的机制之一是主动外排机制的参与。其主动外排系统是AcrAB-TolC外排泵，外排泵通过消耗质子动力而实现外排，使抗菌药物不能在体内聚积，从而使抗菌药物由于浓度过低而不足以发挥杀菌或抑菌作用^[5]。氨基糖苷类药物是CS网络中的主要抗菌药物，其和多种抗菌药物间均存在CS效应，比如β-内酰胺类药物，对阿米卡星耐药时可增加对β-内酰胺类药物的敏感性，其机制与离子突变引起的转运蛋白（trKH）突变相关。细胞摄取氨基糖苷类药物需要高质子动力，主要外排系统AcrAB-TolC的活性也受质子动力驱动，trKH突变降低了质子动力，因而减少了β-内酰胺类药物的排出^[6]。此种CS效应能匹配上述CRKP对碳青酶烯类药物耐药的机制，因而尝试β-内酰胺类药物的联合方案。

《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》^[7]推荐对广泛耐药肠杆菌科细菌可选用头孢他啶或头孢吡肟联合阿莫西林钠/克拉维酸钾，联合应用的机制为不同青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein，PBP）靶位的饱和。其中与头孢他啶结合的青霉素结合蛋白PBP3突变可能导致头孢他啶阿维巴坦的敏感性降低^[8]，因而暂未予以头孢他啶联合阿莫西林钠/克拉维酸钾。此外也有文献报道^[5]，在CRKP中常见PBP2位点的缺失或数量下降。

Sutaria等^[9]研究显示，在碳青霉烯类药物与所有PBP结合中，亲和力排名前2位的靶标是PBP2 和PBP4，美洛西林和阿维巴坦优先与PBP2结合，阿莫西林结合PBP4。Kocaoglu等^[10]评估了PBP在大肠埃希菌DC2菌株的β-内酰胺选择性，检测到美洛西林优先与PBP2结合，阿莫西林对PBP4 表现出高选择性，而大部分的抗菌药物如氨曲南、哌拉西林、头孢呋辛、头孢噻肟和头孢曲松均对PBP3 表现出选择性。美洛西林和阿莫西林除了与PBP结合的靶位不同于其他抗菌药物外，有研究发现上述2种药物对碳青霉烯酶也有一定的治疗作用。如Fuchs等^[11]研究显示，美洛西林对产金属酶IMI、NDM-1 的碳青霉烯酶敏感和OXA-48的菌株有效。Ji等^[12]研究发现，头孢吡肟联合阿莫西林钠/克拉维酸钾是治疗产KPC酶肺炎克雷伯菌感染的新选择，β-内酰胺酶抑制剂尤其是克拉维酸，对KPC-2酶有亲和力，对KPC酶产生者有抑制活性。Skarp等^[13]更进一步的研究发现，使用8个对美洛西林具有不同敏感性（MIC 0.125~>256mg/L）且对阿莫西林具有高度耐药性（MIC>256mg/L）的临床大肠埃希菌分离株，在24h杀菌实验中探讨美洛西林与阿莫西林及克拉维酸钾对产广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的协同作用及杀菌效应。结果显示，这3种药物组合显示出增强的活性，协同作用对抗6种菌株，杀菌作用对抗8种菌株，并在24h抗菌药物暴露期间抑制耐药性。基于上述研究，美洛西林和阿莫西林钠/克拉维酸钾主要通过肾脏排泄，尿药浓度高，将两药联合运用在尿路感染CRKP 治疗中产生了良好的协同作用，进一步发现两药的协同作用不排除组合之间的CS效应。Rosenkilde等^[14]研究表明，蛋白质中抗菌药物结合位点的不相容调整可能导致敏感性的变化，如β-内酰胺酶中的突变基因N135D可使美洛西林的MIC增加50倍，也可使结合PBP3的头孢噻肟的MIC降低20倍。同样的，笔者推测阿莫西林的结合靶位和美洛西林不相容也可能产生了CS效应。

2.1 治疗经过

患者，女性，35岁，因“意识不清伴四肢活动障碍3个月余，有缺血缺氧性脑病，现仍神志昏迷、气管切开状态”收住入院。既往肺部CT提示：两肺见多发斑片及片状影，以右肺下叶为主。

入院第1天有发热，体温最高38.4℃，伴有咳嗽咳痰，痰黏难以咳出，予以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5g，q8h）联合硫酸阿米卡星注射液（0.6g，qd）静脉滴注。

入院第7天仍反复发热，第6天体温最高38.7℃，咳嗽痰多，较前加剧。辅助检查显示：C反应蛋白107.98mg/L高于参考值，白细胞计数2.17×10⁹/L、中性粒细胞计数0.95×10⁹/L低于参考值，降钙素原、G试验［F（1-3）β-D］ 无异常。肺部CT提示：两肺炎症，两肺下叶膨胀不全，不排除合并结核病的可能，但痰涂片未发现抗酸杆菌。痰培养结果显示：中等量的CRKP（MIC≥16μg/ml）和中等量的碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌对哌拉西林钠他唑巴坦钠均耐药，其中肺炎克雷伯菌对阿米卡星、多西环素、头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素、替加环素敏感，铜绿假单胞菌对美罗培南、亚胺培南、阿米卡星、多黏菌素敏感。临床药师建议停用硫酸阿米卡星注射液，调整为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5g，q8h）联合注射用盐酸多西环素（0.1g，q12）静脉滴注抗感染治疗。治疗后无发热，痰量减少。

入院第11天至第12天抗菌药物治疗期间均有发热，体温升高至39.2℃，气管切开处仍可咳出较多痰液。复查显示：C反应蛋白114.62mg/L、中性粒细胞计数7.09×10⁹/L、中性粒细胞百分比77.80%升高，降钙素原无异常。

入院第13天临床药师建议将抗菌药物更换为注射用美罗培南（2000mg，q8h）泵入4h联合硫酸阿米卡星注射液（0.2g，bid）雾化吸入。

入院第20天痰培养结果显示：只有中等量的CRKP（MIC≥16μg/ml）。与前一次药敏试验结果比较，其对阿米卡星、多西环素由敏感转变为耐药，对替加环素由敏感转变为中介，仅对头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素敏感。

入院第22天患者气管切开处可咳出大量脓痰，偶有低热。临床药师建议将硫酸阿米卡星注射液（0.2g，bid）调整为（0.4g，bid）雾化吸入，给药1周时痰液较前较少，停用当前抗菌药物。

入院第36天患者再次发热，体温最高38℃，仍咳嗽痰多。复查显示：血常规、降钙素原、C反应蛋白无异常；谷丙转氨酶241U/L、谷草转氨酶135U/L升高明显。肺部CT 提示：两肺炎症且两肺下叶局部实变，不排除合并结核病的可能，较第7天的肺部CT显示的炎症部位有吸收，但痰涂片仍未发现抗酸杆菌。痰培养结果显示：仍只有中等量的CRKP（MIC≥16μg/ml）。与前一次药敏试验结果比较，其对头孢他啶阿维巴坦由敏感转变为耐药，对替加环素由中介转变为耐药，对阿米卡星、多西环素仍耐药，仅对多黏菌素敏感。临床药师建议应用注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾（1.2g，q8h）联合注射用美洛西林钠（4g，q8h）静脉滴注治疗。

入院第47天复查的痰培养结果显示：仍只有中等量的CRKP（MIC≥16μg/ml）。与前一次药敏试验结果比较，其对替加环素由敏感转变为中介，但对头孢他啶阿维巴坦、阿米卡星再次敏感。

入院第49天患者痰液量较前明显减少。

2.2 用药分析

2.2.1 哌拉西林钠他唑巴坦钠联合多西环素

入院第7天痰培养结果显示：CRKP（MIC≥16μg/ml）和碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌均为中等量，其中肺炎克雷伯菌对哌拉西林钠他唑巴坦钠耐药，对阿米卡星、多西环素、头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素、替加环素敏感；铜绿假单胞菌对哌拉西林钠他唑巴坦钠耐药，对美罗培南、亚胺培南、阿米卡星、多黏菌素敏感。初始予以哌拉西林钠他唑巴坦钠联合阿米卡星治疗6天，按照第7天的药敏试验结果分析，该方案对碳青酶烯敏感的铜绿假单胞菌有一定的治疗效果，而对CRKP治疗效果不佳。因刘婉莹^[15]在评估各种联合方案对CRKP的治疗效果中发现，当肺炎克雷伯菌未对碳青酶烯类药物耐药时，阿米卡星与哌拉西林钠他唑巴坦钠有协同作用，一旦发生耐药，阿米卡星与哌拉西林钠他唑巴坦钠联合作用显著下降。该患者用药后体温较前升高，咳嗽咳痰症状也较前加剧，故考虑CRKP为责任菌。基于体外联合药敏试验及阿米卡星和多西环素间的CS^[16]调整为哌拉西林钠他唑巴坦钠联合多西环素治疗。当肺炎克雷伯菌未产生碳青霉烯类药物耐药时，多西环素联合阿米卡星、亚胺培南、美罗培南均具有显著的协同作用，而与哌拉西林钠他唑巴坦钠联合时无协同作用；但一旦发生耐药，仅与哌拉西林钠他唑巴坦钠联合的协同作用最佳^[15]，这种协同作用可能和CS效应相关。对哌拉西林耐药的菌株可能对哌拉西林联合多西环素敏感，耐药性的进化导致对多西环素的附属敏感^[17]。此外，阿米卡星和多西环素存在CS，通过全基因组测序发现，氨基糖苷类药物耐药突变株中的3种相关突变，包括fusA的单核苷酸多态性突变以及cydA和atpG的缺失。这些基因通过显著下调细胞色素氧化酶，降低细胞膜电位。膜电位降低可能损害质子动力依赖的效应泵活性，限制氨基糖苷类药物的摄取，从而增加氨基糖苷类药物耐药性。而在四环素类药物耐药突变株中测得的膜电位保持稳定，因而四环素类敏感性增加^[16]。基于上述研究选择哌拉西林钠他唑巴坦钠联合多西环素治疗方案，治疗后患者无发热，痰量减少。

2.2.2 美罗培南联合阿米卡星

入院第11天患者再次出现发热，气管切开处可咳出较多痰液。第13天临床药师将抗菌药物调整为美罗培南泵入4h联合阿米卡星雾化吸入。刘婉莹^[15]的体外联合药敏试验结果表明，阿米卡星与哌拉西林钠他唑巴坦钠、碳青酶烯类药物在细菌产生耐药性后联合作用显著下降，阿米卡星联合哌拉西林钠他唑巴坦钠的有效率低，但联合碳青霉烯类药物的有效率可达60%以上。因案例2患者有缺血缺氧性脑病，亚胺培南的中枢神经系统毒性高于美罗培南，因而选用阿米卡星联合美罗培南。且阿米卡星和多西环素、β-内酰胺类药物间均存在CS，从联合作用的CS来看，阿米卡星可以减少因AcrAB-TolC外排泵导致的美罗培南过低的抑菌或杀菌浓度。

入院第20天痰培养结果显示：仍是中等量的CRKP（MIC≥16μg/ml），对阿米卡星、多西环素均耐药，对替加环素中介。其中对多西环素耐药和对替加环素中介，外排泵（如AcrAB-TolC）的过表达被认为是CRKP对四环素类药物耐药的常见机制。SoxRS-Mara b-AcrAB外排泵系统的激活与活性氧水平升高有关，阿米卡星耐药的菌株可能通过激活硝酸盐呼吸基因来适应活性氧胁迫。此外，四环素类药物耐药菌株中氧化还原过程和氧化还原酶活性的显著上调可能会扰乱细菌体内平衡，从而增加氨基糖苷类药物的杀菌能力^[16]。虽然阿米卡星的药敏试验结果是耐药，但按照CS效应推测阿米卡星敏感，因而第22天未调整用药品种，只是增加给药剂量，治疗后患者症状得到改善。

2.2.3 美洛西林联合阿莫西林钠/克拉维酸钾

入院第36天患者体温最高38℃，仍咳嗽痰多，痰培养结果显示仍只有中等量的CRKP（MIC≥16μg/ml），且仅对多黏菌素敏感，对头孢他啶阿维巴坦、替加环素、阿米卡星、多西环素均耐药。关于碳青霉烯类药物耐药的主要机制为KPC的演变，且以KPC-2、KPC-3最为常见，其中KPC-3可以在未应用头孢他啶阿维巴坦的情况下产生耐药，常见于D179Y、V240G基因的突变^[18]。携带D179Y基因突变的菌株可以产生间接的β-内酰胺类药物敏感性，如碳青霉烯类药物；但携带V240G基因突变的菌株对碳青霉烯类药物则保持耐药。基于携带的不同基因，无法保证头孢他啶阿维巴坦联合碳青霉烯类药物治疗有效。替加环素和头孢他啶阿维巴坦均耐药除与产KPC酶有关外，可能还与外膜蛋白Ompk35/36的表达减少和外排泵的高表达有关^[19]。有文献报道^[20]，无论何种机制，药物交替过程中第二种药物的再敏感化依赖于治疗顺序，具有氨基糖苷类药物向β-内酰胺类药物转换的特征，而不是反向转换。因此临床药师建议将抗菌药物调整为阿莫西林钠/克拉维酸钾（1.2g，q8h）联合美洛西林（4g，q8h）。考虑β-内酰胺类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度低于血药浓度的50%，其难以进入肺泡巨噬细胞内^[21]，因而加大了阿莫西林钠/克拉维酸钾的剂量。治疗2周左右后患者精神尚可，痰液量较前明显减少，且复查痰培养结果显示，肺炎克雷伯菌对头孢他啶阿维巴坦、阿米卡星再次敏感。其中对头孢他啶阿维巴坦再次敏感，可能是因为双β-内酰胺类药物联合方案与PBP的靶位不同于头孢他啶，从而增加了头孢他啶的敏感性。对阿米卡星再次敏感，该现象既往出现在铜绿假单胞菌中，其机制可能为，外排系统调节（nalc或nald调节MexAB-OprM）基因中的nalc突变被证明介导对阿米卡星的超敏反应，而对β-内酰胺类药物的拮抗；pmrb突变体则对β-内酰胺类药物敏感，对阿米卡星耐药。此处在阿米卡星耐药后，交替给予而不是同时联合β-内酰胺类药物时，阿米卡星再次敏感可能是由nalc突变超过原始表面修饰电荷pmrb突变的拮抗多效性导致，以及2个功能模块之间存在负上位效应引起，即nalc和pmrb双突变体的MIC比单独的nalc或者pmrb突变低得多，因而观察到阿米卡星的再次敏感^[20]。在肺炎克雷伯菌中同样观察到阿米卡星的再次敏感，其机制不排除和外排系统调节有关。

关于CRKP的治疗方案更多地提倡联合治疗，本研究中选出了3个联合方案，即哌拉西林钠他唑巴坦钠联合多西环素、美罗培南联合阿米卡星、美洛西林联合阿莫西林钠/克拉维酸钾。虽然上述药物单用治疗CRKP均为耐药，但联合后却产生了协同作用，不排除可能存在的CS效应使得另一种耐药的抗菌药物重新敏感。

案例1中在阿米卡星耐药后，可选用的协同组合有哌拉西林钠他唑巴坦钠联合多西环素、美洛西林联合阿莫西林钠/克拉维酸钾。此处选择的是后者，主要基于2种考虑：一是时间依赖性的抗菌药物在有或无CS的情况下以同时给药的方式可以完全抑制耐药性^[22]；二是尿培养结果显示对多西环素耐药，而美洛西林和阿莫西林钠/克拉维酸钾均通过尿液排泄，尿药浓度高。

案例2中在哌拉西林钠他唑巴坦钠联合阿米卡星治疗效果不佳后，选用的是哌拉西林钠他唑巴坦钠联合多西环素的治疗方案，而非美洛西林联合阿莫西林钠/克拉维酸钾。一方面是因为患者痰培养结果显示对多西环素敏感；另一方面，氨基糖苷类药物向β-内酰胺类药物转换可减少耐药性的发展，而β-内酰胺类药物向氨基糖苷类药物转换则效果不佳，它们之间的CS效应具有单向性^[20]。而多西环素治疗方案效果不佳时，仍可以使用阿米卡星的治疗方案。整个治疗中未选用阿米卡星联合多西环素的方案，是因为两药联合时属于彼此受限制的环境，更易维持最初的耐药性，而两药序贯给药，彼此不受约束，更容易观察到阿米卡星的再次敏感^[20]。关于联合用药治疗后的效果，入院第7天调整为哌拉西林钠他唑巴坦钠联合多西环素，该方案治疗4天后出现治疗效果不佳的情况。第13天调整为阿米卡星联合美罗培南，治疗7天后两药产生了协同作用。有文献报道^[16]，在对氨基糖苷类药物耐药突变株进行四环素类药物治疗的过程中，仍会出现耐药克隆；而当四环素类药物耐药突变株暴露于氨基糖苷类药物时，则不会出现耐药克隆，这和药物的治疗顺序有关。

美洛西林联合阿莫西林钠/克拉维酸钾在案例1和案例2中均产生了显著的临床疗效，虽然案例2中耐药性的进化最终未清除CRKP，但提示在设计用药方案中考虑CS间的遗传机制或许可以提高药物的治疗效果。

交替用药中CS效应对耐药性的进化，因氨基糖苷类药物是CS网络中的主要抗菌药物，其和四环素类药物、β-内酰胺类药物均存在CS效应，因而选用序贯给药方式。对哌拉西林耐药的菌株可能对哌拉西林联合多西环素敏感，耐药性的进化导致对多西环素的附属敏感。案例2中第7天至第12天选用多西环素的治疗方案，阿米卡星耐药菌株暴露在多西环素的治疗中，阿米卡星的耐药性降低了，但多西环素的耐药性提高了，这可解释第20天药敏试验结果显示对阿米卡星、多西环素均耐药，此时阿米卡星相较于多西环素耐药性更低，即变得更加敏感。因而第13天更换为阿米卡星的联合方案，按照耐药性的进化轨迹，多西环素耐药菌株暴露在阿米卡星的治疗中，多西环素的耐药性会降低，阿米卡星的耐药性增加。第36天药敏试验结果显示对阿米卡星、多西环素、替加环素均耐药，根据阿米卡星和β-内酰胺类的CS，阿米卡星耐药菌株暴露在β-内酰胺类药物的治疗中，按照耐药性的进化轨迹，阿米卡星的耐药性会降低，β-内酰胺类药物的耐药性增加。因而第47天药敏试验结果提示阿米卡星再次敏感。

有文献报道^[22]，平均稳态血药浓度为敏感细菌MIC的1.5倍（或联合给药方案每种药物为敏感细菌MIC的0.75倍）的给药方案可导致敏感菌群的完全死亡，但也允许出现耐药性。但当平均稳态血药浓度超过敏感细菌MIC的1.5倍时，CS治疗的效益就会消失。这意味着对于氨基糖苷类药物等治疗窗窄的抗菌药物开发CS 的给药方案更具有重要意义。由于缺乏实验条件，本研究中的药物剂量参考美国临床和实验室标准协会的2023年CLSI-M100第33版《抗微生物药物敏感性试验执行标准》^[23]，比如针对敏感的肠杆菌（MIC≤8/4μg/ml），阿莫西林钠/克拉维酸钾1.2g，q6h静脉给药方案可达到治疗效果，而针对非复杂性尿路感染时，其给药方案为500/125mg，q8h口服。同时参考第2版《国家抗微生物治疗指南》^[24]，对于有基础疾病的肺部感染患者，阿莫西林钠/克拉维酸钾给药方案为1.2g，q8h~q6h静脉给药，而对于泌尿系统感染，其给药方案仍为500/125mg，q8h口服。对于CRKP，阿莫西林钠/克拉维酸钾的MIC≥32/16μg/ml，上述给药剂量无效，但对于CS效应单药体内的平均稳态血药浓度只需为敏感细菌MIC的0.75倍即可产生CS治疗效应，并非血药浓度越高越好，因而最终仍按照不同感染部位指南常规剂量给予。而且刘婉莹^[15]在评估各种联合方案对CRKP的治疗效果中表明，即使CRKP对哌拉西林钠他唑巴坦钠和多西环素均耐药，但基于常规给药剂量检测菌株的MIC也发现了CS效应。

通过2个案例的抗感染方案探讨，在CRKP的治疗中，头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素、替加环素仍是治疗的最后一道防线。本研究通过将CRKP的耐药机制与抗菌药物CS的遗传机制联系起来，以验证其对耐药菌治疗的效果和耐药性进化的影响，从而为临床抗感染治疗提供新的思路，丰富CRKP的治疗方案，让临床在无法获得头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素、替加环素等药物治疗时能有所参考。

基于CS的给药方案的设计与很多因素相关，如药物类型和给药方式^[22]。时间依赖性的抗菌药物和浓度依赖性的抗菌药物均可在有CS的情况下以同时给药的方式完全抑制耐药性，但交替治疗方式不能完全抑制耐药性。阿米卡星和四环素类药物、β-内酰胺类药物均存在CS效应，交替给药的结局是耐药性有进展。案例2中第7天痰培养结果显示中等量的CRKP，对阿米卡星、多西环素、头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素、替加环素敏感；而第36天痰培养结果显示头孢他啶阿维巴坦由敏感转变为耐药，替加环素由中介转变为耐药，对阿米卡星、多西环素仍耐药，仅对多黏菌素敏感。选用时间依赖性的抗菌药物美洛西林联合阿莫西林钠/克拉维酸钾同时给药后，第47天痰培养结果提示恢复对头孢他啶阿维巴坦、阿米卡星的敏感性。对于单向的CS，给药顺序可以决定治疗效果，四环素类药物耐药后选用阿米卡星的治疗方案效果更佳，氨基糖苷类药物向β-内酰胺类药物转换可减少耐药性的发展，案例2中已予以讨论。

本研究在基于CS设计给药方案时，综合考虑了对耐药性或者治疗效果产生影响的药物类型、给药方式、治疗顺序，同时还结合药物的协同作用、根据药物在特定部位的药动学-药效学调整了抗菌药物的剂量和给药方式，比如阿米卡星采用雾化吸入而非静脉注射的给药方式、美洛西林联合阿莫西林钠/克拉维酸钾在CRKP肺部感染中的用量高于在尿路感染中的用量，这些是以往基于CS的治疗的整体设计中未曾考虑的因素。基于此设计了不同组合方案，在均有协同作用和（或）CS效应的存在下，发现了治疗效果和耐药性的不一致。但不足的是，由于缺乏实验条件，本研究无法在实验条件下确认临床实践的CS药物组合突变的基因对两药的敏感性和耐药性的变化以及CS效应的大小。此外，本研究发现尽管结合了协同作用和CS效应，以及药物在特定部位的药动学-药效学，临床治疗效果显著，且在治疗过程中恢复了有限治疗药物的敏感性，但是耐药菌并未完全清除。下一步的实践中，将探讨更多的对CRKP 有治疗效果的CS药物组合，以及拮抗药物组合对细菌的治疗效果及耐药性的变化。

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