1.1 临床分离菌株来源

从2000~2021年该院住院部及门急诊送检的各类临床标本分离的鲍曼不动杆菌中筛选出CRAB菌株，剔除同一患者同一部位重复送检分离出的菌株，并收集其相关临床信息。

1.2 资料收集方法

从该院检验科实验室信息系统（laboratory information system，LIS）中导出相关数据和病例资料后进行整理分析。

1.2.1 筛选指标

CRAB的定义：鲍曼不动杆菌对亚胺培南或美罗培南任意一种药物耐药，或者产生碳青霉烯酶。

1.2.2 统计分析

采用WHONET5.6软件进行数据统计分析，药敏折点的判断参照美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的抗微生物药物敏感性试验M100标准执行^[3]。

2.1 CRAB检出情况

本研究共筛选出CRAB 3692株，分布于临床各科室，其中ICU分离数量最多，高达62.5%，非ICU 仅占37.5%。而非ICU科室中又以呼吸内科、神经内科和神经外科为主，分别占9.3%、7.8%和7.5%，具体科室分布情况见表1。

CRAB主要来自下呼吸道标本（79.6%），其次为分泌物（8.6%），第3为尿液（5.9%）（表2）。

该院于2000年12月首次从临床标本中分离出CRAB 1株，随着时间的推移，CRAB检出数量逐渐增多，且表现出明显的4个发展阶段：①低谷阶段：2000~2006年，CRAB检出量极少，每年不到10株。②爬升阶段：自2007年起，CRAB的数量开始迅速增长，2007~2011年共检出567株，占总检出量的15.4%，年均检出量113株。③巅峰阶段：2012~2017年达到高峰，每年的检出量均超过其他3个阶段的任一年份，共检出2282株，占总检出量的61.9%，年均检出量380株。④回落阶段：2018~2021年，检出量较前一阶段明显减少，但年均检出量仍在200株（表3）。

2.2 CRAB对临床常用抗菌药物的耐药情况

本研究尝试按上述4个阶段对CRAB的耐药情况进行数据分析。CRAB对临床常用抗菌药物的耐药性较高，耐药率多在70.0%以上。第1阶段，CRAB检出率较低，耐药率亦较低（除亚胺培南、美罗培南外均＜90.0%），头孢吡肟、头孢他啶＜75.0%。第2阶段，CRAB开始迅速增多，耐药率亦随之上升（大多数药物耐药率＞90.0%）。前3个阶段头孢哌酮/舒巴坦的耐药率均＜31.0%，但第4阶段的耐药率迅速飙升至70.7%。米诺环素刚开始使用阶段的耐药率仅为11.6%，2012年后升至43.0%。阿米卡星、妥布霉素和复方磺胺甲唑第3和4阶段的耐药率均小于第1和2阶段。截至2021年，仅有替加环素的耐药率＜20%（表4）。

本研究发现，CRAB有不同的表型，其中较常见的有6种。表型Ⅰ：最为常见，对11种测试药物全部耐药，占所有表型的60%；表型Ⅱ：仅对复方磺胺甲唑敏感，其余10种药物均耐药，占所有表型的16.0%；表型Ⅲ~Ⅵ：对11种药物多数耐药，仅少数敏感，占比均不足10%。其他表型较少见，总占比为3.4%（表5）。

鲍曼不动杆菌是医院感染的主要病原菌之一，碳青霉烯类药物曾是最有效的治疗药物，但由于临床上的不合理应用，导致了CRAB的不断产生和耐药问题日益严峻，严重威胁患者健康。自从发现CRAB后，该菌在全球范围内相继被检出，而且检出率迅速增高，不同时间、不同地区、不同医院该菌的临床分布和耐药性有一定区别^[4]。根据全国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）和中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）资料^[5-8]，当前我国CRAB的检测率在53.7%~56.0%。

该院于2000年12月25日首次从心外科ICU的1例下呼吸道感染患者的痰液中分离到1株CRAB，亚胺培南的抑菌环直径为10mm（耐药）。由于该院2006年前鲍曼不动杆菌的药敏试验采用的是纸片扩散法，未能得知其最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）数值，此后多年也是部分采用纸片扩散法，部分采用MIC法。随后几年，CRAB检出率逐年增长。CRAB在该院主要分布于ICU（62.5%），检出量远高于其他临床科室，这与相关报道相符^[9-11]。CRAB的标本来源以下呼吸道标本为主（79.6%），较同类报告高^[12-13]，这可能与该院临床标本中痰液样本量较多有关。CRAB主要分离自ICU和下呼吸道标本，可能与重症患者自身免疫力较低易被侵犯、使用携带CRAB的仪器设备进行侵入性诊疗操作（如气管插管、呼吸机通气等），以及CRAB的传播方式和易在呼吸道黏膜定植生长的特性有关。

本研究结果的4个阶段中，CRAB在第1阶段每年的检出量极少，仅为个位数，说明细菌耐药性的形成需要一个较长期的过程。同时，与当时碳青霉烯类药物价格昂贵、临床用量较少、鲍曼不动杆菌选择性压力较小有关。但从第2阶段，即2007年起，CRAB的检测量迅速增加，年均检出量为113株，说明此阶段CRAB已完成量变到质变的积累，播散条件也已具备。当时碳青霉烯类药物在临床治疗中逐步推广，鲍曼不动杆菌的选择性压力日渐加大，从而导致CRAB迅速增加。第3阶段是CRAB检出的巅峰时期，61.9% CRAB菌株来自这一阶段，每年的检出量均超过其他阶段的任一年份。可见CRAB在该院的传播日趋严重且近乎失控。这与该阶段碳青霉烯类药物在临床广泛应用且用量较大密不可分，同时缺少有效、有力的防控措施也是重要的原因之一。此外，该阶段CRAB感染病例的大幅度增加，还与该院ICU的科室数量增加至5 个、患者的有创伤性检查和治疗增加、患者离开ICU返回普通病房时携带了CRAB等因素有关。第4阶段检出量较前一阶段有所下降，可能与该院自2018年起采取了一系列更加严格的医院感染防治措施相关。

本研究显示，CRAB不仅对亚胺培南或美罗培南耐药，对其他常用抗菌药物也有很高的耐药率，多在70.0%以上，经验用药失败的概率较大，故针对CRAB感染应根据药敏试验结果来选择治疗药物。尽管如此，仍有一些药物对CRAB 有着较低的耐药率，如替加环素、米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦。而CRAB对这些药物的耐药率也不是一成不变的，不同阶段的耐药性有所不同。如2018年以前，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率均＜31.0%，2018年后的数年间迅速升高至70.7%，这与2018~2021年期间针对CRAB感染经常无药可用，而头孢哌酮/舒巴坦中的舒巴坦有较好的抗鲍曼不动杆菌作用有关。头孢哌酮/舒巴坦广泛用于鲍曼不动杆菌感染的治疗，导致其耐药率飙升。米诺环素亦面临同样的情况，2007~2011年刚用于临床时耐药率仅有11.6%，2012年后即升高至43.0%。只有替加环素，耐药率不升反降，由2012~2017年期间的15.6%降至6.7%，其可作为治疗CRAB的“杀手锏”。有报道显示^[14]，替加环素可有效降低多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者的炎症因子水平，改善患者症状，同时具有较高的药物安全性。此外，本研究中2018~2021年阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素和复方磺胺甲唑的耐药率低于此前各个阶段，也提示这些药物的抗CRAB活性可能恢复。本研究还发现，CRAB的耐药率与检出率存在着一定关系，如在2000~2006年，CRAB检出率低，其耐药率亦较低；但2007后CRAB迅速增多，耐药率随之上升。值得一提的是，本研究CRAB对亚胺培南的耐药率为100.0%，但对头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦等却有少量菌株显示敏感或中介，尤其是在2000~2006年阶段，第3和4代头孢菌素有11.1%~27.5%的敏感率，可见该阶段很多CRAB菌株的耐药并非因产生碳青霉烯酶。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药的机制包括产生碳青霉烯酶、药物作用靶位改变、外膜蛋白缺失或改变、主动外排泵过度表达、形成生物膜等^[2]。产碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌通常对其他β-内酰胺类抗菌药物亦表现为耐药，但因外膜蛋白缺失或改变、主动外排泵过度表达导致CRAB仍有可能对第3和4代头孢菌素或酶抑制剂复合制剂敏感。

本研究通过分析发现，CRAB有多种耐药表型，其中最常见的表型Ⅰ对常用的11种药物均耐药，且占所有表型的60%，其他表型亦对11种药物多数耐药，少数敏感，可见CRAB耐药问题的严重性，导致临床上对于CRAB感染的治疗方式非常有限^[15-17]。这也说明了CRAB几乎均为多重耐药、泛耐药甚至全耐药菌株。

综上所述，本研究通过临床资料和药敏数据分析，发现了CRAB在临床科室和患者体内的分布特点，以及2000~2001年不同阶段的感染率变化和对常用抗菌药物的耐药性变迁，以期为临床合理用药、遏制细菌耐药的发生发展提供有益的参考，进一步推进医院抗菌药物管理、CRAB等耐药菌株的医院感染管理以及相关研究。目前该院CRAB的感染率依然很高，对患者健康构成了巨大的威胁。基于上述分析，对医疗机构提出一些建议：①可以加强医院感染预防与控制措施，切断CRAB的传播途径，减少CRAB在临床各科的横向传播。②可以采取措施敦促临床医生合理应用抗菌药物，减少CRAB其耐药发生的概率。③可以在实验室进行细菌耐药监测，及时发现并上报CRAB。④可以发挥医院的多学科协作合力作用，减少CRAB的产生，保护碳青霉烯类药物的抗菌作用。本研究的局限和不足之处是仅有该院的数据，虽然患者来自全省各地，但代表性仍显不足。今后将联合其他医疗机构，开展多中心研究，为福建地区CRAB等耐药菌感染的防控与治疗作出更大贡献。

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