肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）是肿瘤细胞的小亚群，具有自我更新和分化能力。CSC强大的自我更新能力是肿瘤发生的直接原因。CSC以对称方式扩增，若细胞过度生长则会导致肿瘤形成。CSC主要存在于缺氧和营养较少的生态位中，是放疗和大多数细胞毒性治疗的重要靶点之一，也在肿瘤耐药中发挥重要作用。因此，靶向CSC的治疗可为抑制肿瘤进展及肿瘤耐药提供新思路。
CSC能够影响肿瘤发生、转移和复发等生物学过程。CSC中抗凋亡蛋白增强了对细胞凋亡免疫效应物的抵抗，导致免疫逃逸、肿瘤产生。CSC的存在也是肿瘤放化疗耐药的主要因素。CD133+干细胞在乳腺癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤细胞中被发现，CD133+ CSC表现出较强的自我更新能力，导致肿瘤治疗耐药发生。肿瘤组织缺氧也是CSC耐药的关键因素之一，缺氧诱导因子（HIF）-1α导致CSC富集，促进CSC自我更新，产生化疗耐药。CSC的自噬作用和数量差异都会引起耐药。CSC还影响肿瘤复发，传统的化疗和放疗能杀死高度增殖的肿瘤细胞，但少数具有CSC特征的恶性细胞会产生高度增殖的瞬时扩增肿瘤细胞，导致肿瘤复发。
干细胞的自我更新和分化受信号通路严格调控，如Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog和NF-κB等。
Wnt/β-catenin信号的激活能够促进腺癌进展并维持CSC干性，导致肿瘤化疗耐药性提高。通过原花青素抑制Wnt/β-catenin信号通路，CSC的表型转化亦被抑制，肿瘤体积减小，说明Wnt/β-catenin信号通路的抑制可减弱CSC的致瘤性。
异常的糖基化是癌症的标志，而CSC与非癌干细胞具有不同的糖基化特征，糖代谢应激能够通过激活Notch信号通路调节CSC干性和化疗耐药性。Notch信号通路是干细胞自我更新的关键机制。Notch1通路也在顺铂诱导的CD133+细胞富集而引起的肿瘤耐药性中发挥重要作用。
NF-κB是一种关键的核转录因子，miR-497通过降低NF-κB诱导的CSC的迁移和侵袭能力，减少胰腺癌对吉西他滨的耐药性。
Hedgehog也是调控CSC的关键通路。纺锤体微管组装因子在小细胞肺癌中的显著上调，能够调节Hedgehog信号，影响CSC的干性及肿瘤发生发展。
这些信号通路相关的研究初步揭示了CSC影响多种肿瘤发生发展的分子机制，为靶向CSC干预提供了理论和实践基础。
如前所述，CSC影响着肿瘤的发生、转移、耐药和复发，靶向CSC干预对肿瘤的治疗具有积极意义。许多研究表明中医药在治疗肿瘤方面具有较好的潜力，中医药的抗肿瘤效应与CSC关联密切。精气是人体的基本组成部分，参与并维持人体日常活动，这与干细胞具有相似性，将干细胞视为肾脏精气，当肾脏精气不足时，会导致肿瘤发生并转移，因此，肾虚的本质与CSC有着密切关系。致癌基因和抑癌基因平衡能够保持干细胞正常数量，这与中医的阴阳特征相似，致癌基因为阳，抑癌基因为阴，一旦阴阳平衡破坏，CSC增殖就会失控，导致癌症发生或肿瘤复发和转移。元代医家朱丹溪认为体内肿块大部分由“痰浊”引起，与肿瘤细胞相比，CSC具有较低的黏附能力及细胞极性，以及更高的活动能力，因此可以将CSC看成肿瘤组织中无形的“痰浊”，其与肿瘤发生有着密切关系，“痰浊” 的产生对肿瘤转移和侵袭具有重要作用。CSC因其独特的干细胞样特征，即持续自我更新、多向分化潜能及天然耐药性，成为肿瘤复发、转移及临床治疗失败的关键因素。这些特性使得CSC在肿瘤微环境中能够逃避传统疗法攻击，持续驱动肿瘤生长与扩散。因此，针对CSC的靶向治疗成为提高疗效的重要突破口。调节CSC维持与存活的关键信号通路成为肿瘤治疗的新兴靶点。相当数量研究证实了中医药能够靶向CSC，抑制肿瘤发展，中医药的有效成分可能通过靶向CSC的关键分子发挥抗肿瘤作用。
中药的有效成分如酚类、黄酮类、生物碱等，可能通过作用于CSC的关键信号通路，干扰其自我更新、分化及耐药性等相关生物学过程。随着研究深入，中药有效成分抑制CSC的具体通路和机制也逐渐被阐明。
白藜芦醇来是源于虎杖等多种中药的多酚类物质，能够下调异常激活的Hedgehog信号通路，抑制肾CSC干性。
姜黄素是中药姜黄的主要活性成分，姜黄素在抗肿瘤领域也发挥着重要作用。研究证实姜黄素与抗肿瘤药物达沙替尼联用，效果更好，伴随CSC标志物的减少，为姜黄素靶向CSC预防肿瘤发展提供了理论依据。姜黄素还能降低胶质瘤相关癌基因同源物1（glioma-associated oncogene homolog 1，Gli1）在乳腺癌干细胞中的表达，抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。与葡萄糖纳米金颗粒联合靶向乳腺癌干细胞以降低放疗耐药性，可显著提高放疗后乳腺癌干细胞的凋亡水平。还能诱导结直肠CSC自噬，降低肿瘤活力并诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。姜黄素被证明能通过JAK/STAT3信号通路介导甲状腺癌干细胞凋亡。奎纳克林和姜黄素通过抑制ABCG2和调节DNA损伤修复途径协同增加乳腺癌干细胞死亡。
黄芩苷是一种来自中药黄芩的黄酮。Yang等用不同浓度黄芩苷处理人结肠癌细胞，发现干细胞表面标志物水平以剂量依赖的方式显著降低，证明了黄芩苷对细胞干性的影响。无毒剂量的黄芩苷处理卵巢癌细胞后，RASSF6转录被抑制，Yap基因下调，表明Hippo/YAP信号是黄芩苷抑制卵巢癌细胞干性的潜在靶点。另外，黄芩苷通过靶向β-catenin信号转导，逆转上皮间转化（EMT），抑制高侵袭性乳腺癌细胞的转移。槲皮素是常见的黄酮类药物活性成分，在三七、银杏、接骨木等中药中被发现，在多种肿瘤模型中被广泛研究。槲皮素是一种亲脂化合物，可以穿过细胞膜，激活细胞内信号。体外研究发现槲皮素可有效抑制CSC增殖。多西紫杉醇的治疗会引起前列腺瘤细胞的干细胞样表型，形成耐药性，槲皮素能够通过雄激素受体和PI3K/Akt信号通路逆转这些变化。在三阴性乳腺癌中，通过减少Smad2/Smad3磷酸化和β-catenin 表达， 槲皮素能够有效抑制乳腺癌干细胞样特性。
异甘草素（ISL）是一种生物活性类黄酮。ISL能够通过CREB3L介导的GRP78下调，抑制胃癌干细胞样特征及5-FU诱导的干性相关表面标志物表达。Jia等用载药材料靶向递送ISL实现了肺癌干细胞表型的抑制。
小檗碱亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱。Zhao等发现小檗碱可抑制化疗后卵巢癌细胞中GLI1-BMI1信号通路，特异性CSC标志物水平减少。另有研究发现，小檗碱能下调β-catenin，影响脂肪量和肥胖相关蛋白，降低总RNA的m6A 修饰，由此调节结直肠CSC的干性和恶性行为。
传统中药吴茱萸具有散寒止痛、降逆止呕、助阳止泻的功效，从中分离出的吴茱萸碱是其发挥药效的主要活性分子。Kim等证实吴茱萸碱能够诱导肿瘤细胞在G2/M期捕获细胞凋亡，吴茱萸碱能够抑制CSC关键信号通路基因表达，从而消除CSC。吴茱萸碱对胃癌干细胞增殖及干性的影响也是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路及EMT发生。
三七皂苷R1是中药三七中的活性成分，在多种肿瘤抑制中发挥重要作用，可以阻断IL-6诱导JAK2/STAT3通路激活来抑制骨髓间充质干细胞对骨肉瘤细胞的增殖和迁移。人参皂苷是人参的活性成分，包括人参皂苷Rg3、Rk1和Rg5，对肿瘤的药理作用已在多项研究中被证实。Rg3通过抑制STAT3依赖性通路、肿瘤来源细胞因子和Notch信号通路，下调髓源性抑制细胞，发挥对乳腺CSC和EMT的抑制作用。缺氧生态位是维持CSC干性特征的主要场所，Nur77在结肠癌小鼠模型的缺氧生态位中高度表达。人参皂苷作为Nur77配体靶标，可阻止Nur77-Akt激活回路并抑制CSC增殖和干性。BRM270由7种中草药提取物配制而成，已被证明可以抑制不同类型的肿瘤细胞增殖。将BRM270与同步放化疗联合，可显著抑制肿瘤生长，BRM270能够抑制胶质母细胞瘤干细胞标志物，抑制其活力和生长，降低干性特征，抑制肿瘤形成，提高小鼠存活率，降低肿瘤复发率。BRM270被发现通过调控miRNA-128，抑制非小细胞肺癌CSC的干细胞样特性。BRM270能够抑制NF-κB转录活性，使癌症转移相关因子IL-6在干细胞样癌症起始细胞中表达降低。这些机制层面的探索为中药的临床应用提供了理论依据和可行性，有望在未来产生重要价值。
CSC在肿瘤的发生、转移、复发和耐药中发挥着巨大作用，大量研究已证实Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog和NF-κB等信号通路是CSC影响肿瘤发生发展的关键因素。中医药是中华民族的传统医学，中药的诸多有效成分在多种疾病中展现出较好的临床应用价值，如酚类、黄酮类、生物碱类和皂苷类等都能够在靶向治疗CSC的关键通路中发挥作用，具有独特的优势和潜力。另外，临床实践表明，中医药不仅可以辅助西医治疗，提高疗效、减轻副作用，也可以单独应用，达到控制肿瘤生长、延长患者生存期的目的。除了CSC外，放化疗、肿瘤微环境、免疫反应、细胞自噬和肠道菌群等多种因素对肿瘤发生发展的影响已在诸多研究中证实，进一步探究这些因素与CSC之间复杂的相互作用，以及中药靶向这些影响因素或中药与多种影响因素协同作用的抗肿瘤效果和作用机制，有望为中医药与干细胞联合应用提供全新视角和更精准、有效的干预策略，对推动肿瘤治疗的发展具有重要意义。
厦门承葛生物科技有限公司学术部负责人；福建中医药大学兼职科研专家。主要从事肿瘤、干细胞、肠道微生态与健康领域的相关基础及临床转化研究。目前在国际期刊发表研究型论文近20篇，总影响因子100余分，被引次数270余次。部分研究发表在国际知名期刊Oncogene、Journal for Immuno Therapyof Cancer、Clinical and Translational Medicine及Frontiers in Cell and Developmental Biology 等。主持国家自然科学青年科学基金项目1项。申请实用新型专利1项，申请发明专利1项，3项发明专利进入实审。
【01】加强干细胞临床研究质量控制的策略探讨
【02】关于推进干细胞临床研究的若干思考
【03】医疗机构干细胞临床研究学术委员会建设现状与对策思考
【09】临床生物样本库建设的思考
【10】干细胞资源库安全管理体系建设的思考
征稿链接
《医学参考报干细胞与再生医学专刊》 征稿启事
相关链接
【01】中药在干细胞向肝细胞分化中的应用进展
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