高级别上皮内病变（HSIL）
HSIL包括了中度和重度不典型增生、CIN2、CIN3、原位癌。HSIL诊断起来要比LSIL困难，HSIL的细胞要小，胞质成熟度低，而且鉴别诊断比较多，先看看TBS给的诊断标准吧。
HSIL的诊断标准
HSIL的细胞比LSIL的细胞小而且胞质成熟度低。
细胞可单个，成片，或呈合胞体样聚集。
异型细胞的合胞体样聚集可能产生深染拥挤的不成熟细胞团，对此应该认真评价其核异常程度
虽然细胞大小不一，总体上看，一般HSIL的细胞要比LSIL的细胞要小。高级别的病变往往含有相当数量的小基底型细胞。
核增大程度与LSIL相比显得很不一致。有些HSIL细胞表现出与LSIL同样程度的核增大，但由于其胞质面积小，从而表现出核质比显著增大，还有一些细胞的核质比非常高，但核的实际大小比LSIL小的多，有的甚至和正常的中表层细胞核一样小。
HSIL核质比大于LSIL。
核通常深染，但也可以正常，甚至淡染。
染色质可纤细或呈粗颗粒状，分布均匀。
核膜（轮廓）很不规则，并经常有明显的凹迹。
一般没有核仁，但偶尔可见到，特别是当HSIL累及子宫颈管腺体间隙或伴有反应性或修复性改变的背景时。
胞质呈多种不同的形态，可表现出“不成熟”，纤细花边样或呈浓厚的化生性着色；胞质偶尔“成熟”或浓染角化特征（角化型HSIL）。
简单总结一下：可以理解为副基底层细胞或不成熟化生细胞发生的核增大，核深染，核膜不规则，染色质粗糙，核质比增大，可单个存在，可成片出现，也可呈合胞体样。
图1.了解一下组织学，CIN1是指不成熟的异型鳞状细胞集中在鳞状细胞层厚度的下1/3，CIN2指不成熟的异型细胞超过了鳞状细胞层厚度的1/3未超过其2/3，CIN3是指不成熟的异型鳞状细胞超过了鳞状细胞层厚度的2/3,甚至达到全层。前面已经说了，CIN1属于LSIL范畴，CIN2和CIN3属于HSIL。看图，正常的鳞状上皮在最底下有一层基底层细胞，往上是1-2层副基底层细胞，然后逐渐成熟；当发生CIN1时，鳞状细胞全层下1/3出现不成熟的异型增生细胞，这些异型细胞会继续成熟，医生取材的时候也就取到表面的几层细胞，细胞学上也就表现出LSIL的细胞学特点（上一篇推文已经详细表述），当发生CIN3时，不成熟的异型细胞超过细胞层的2/3，甚至全层细胞成熟缺失，所以取材时取到的是不成熟的异型细胞；还有和CIN2，CIN2介于CIN1和CIN3之间，取到的细胞，接近于成熟又不太成熟。细胞学上成熟度往往体现细胞质和核质比上，下面咱慢慢来看。
另外一些病例CIN2或CIN3是由CIN1发展而来，还有一些病例是直接发生CIN2或CIN3，可能与HPV感染时，基底层细胞或储备细胞的成熟度有关。
图2.HSIL。异型细胞呈合胞体样团簇，所谓合胞体就是细胞的胞质看起来像融合到一起。可见细胞核深染，拥挤。对于这样的细胞团簇，可能观察边边上的细胞更容易些，边上的细胞胞质很少，核质比高，一些可以看出核膜不规则，遇到这样的细胞团簇，TBS上建议找寻单个散在的异型细胞加以确定，因为这种“核深染拥挤细胞团”的鉴别诊断很多，当然我们也可以退一步报告ASC-H（ASC-H之于HSIL,相当于ASC-US之于LSIL），这个诊断在下面也要讲到。
图3.HSIL。合胞体样细胞团，细胞核大小不一，核质比增大，细胞核深染，重叠，拥挤，核膜不规则，有些细胞核有核沟，染色质粗颗粒状。
图4.HSIL。细胞核大小不等，核呈卵圆形并且有明显的核沟。
图5.萎缩。图片展示正常的副底层鳞状上皮。能看出细胞核有一定的极性，细胞核椭圆形，核膜光滑，淡染，染色质细腻，有一个小核仁，细胞分散的地方可以看出细胞质还是很宽的。萎缩性改变跟雌激素水平下降有关，常发生在老年人，产后。
图6.萎缩。这个要比上一个萎缩难一些，细胞核深染，显得更加拥挤重叠，细胞质边界不清，融合，呈合胞体样，核质比无法判断。可以看出细胞核相对均匀一致，呈卵圆形，核膜光滑，缺乏粗糙的染色质，细胞团边缘似乎可以看出融合的细胞质还算丰富。这样的细胞团高倍镜下反复微调对我们的辨识更有帮助，在单一高倍聚焦平面下（也就是说同一平面），看细胞核是否重叠拥挤，如果重叠拥挤，则HSIL的可能性大；反之则副基底层细胞的可能性大。
图7.NILM（左）和HSIL（右）。左边为良性的鳞状细胞，来源于移行上皮细胞化生，可见明显的核沟，但核膜比较光滑，染色质匀细。右边为HSIL，有明显的核沟，核膜增厚有凹陷，染色质粗糙。移行上皮细胞化生在萎缩的鳞状上皮内常见，遇到有核沟的合胞体样细胞团要想到移行细胞化生的鉴别诊断。
图8.NILM。有时染色过深会出现这样的情况，仔细观察细胞核，核膜光滑，染色质均匀细腻，可见小核仁，该细胞团应属于正常的不成熟化生细胞。如果当批次染色普遍较深，诊断HSIL一定要慎重，不要看到核大深染就HSIL，还要观察细胞核是否一致，染色质粗糙还是细腻，分布是否均匀，核膜有无增厚，是否光滑等。
图9.HSIL。可见一个大的异型细胞，胞浆丰富，趋向于成熟的细胞，细胞核也说不好是一个还是多个，判读它应该划分在ASC-US或LSIL。重点在那四个小的细胞，胞浆很少，成熟度低，可以看到核质比很高，超过1:1，核膜不规则，染色质粗糙，有核沟，这些都是HSIL的细胞学特征，可以和右下角正常的副底层细胞对比一下。
图10.图示单个散在的高核质比细胞，可见核膜增厚，核膜不规则，染色质粗糙且分布不均匀。这种单个的HSIL细胞，有时散落在细胞间，不如成片出现的病变细胞显眼，所以很容易漏诊，尤其是病变细胞少的情况下。
图11.HSIL。右下两个细胞，典型的HSIL，对应到组织学可能为CIN3；右上较成熟些的细胞可能会判读为LSIL，对应的组织学可能为CIN1-2。当然这样对应并不是特别的确切，只是想能建立一个大致的模型来理解细胞学表现。
图12.HSIL。典型的HSIL。
图13.蜕膜细胞。前面提到过蜕膜细胞可类似与LSIL，但偶尔也会出现较小且核质比高的蜕膜细胞，通常蜕膜细胞染色质“煤污样”，有小的核仁。有妊娠病史的病例要考虑到这个鉴别诊断。
图14.子宫内膜细胞，子宫内膜细胞的细胞核与中表层鳞状细胞核大小相当，由于子宫内膜细胞细胞质较少，呈现出高核质比，子宫内膜细胞常呈排列紧密的三维团簇，边缘呈“花边样”，有时会有细胞质内空泡。
图15.子宫内膜细胞。两图为同一张涂片，左边箭头指的是单个散在的高核质比细胞，很容易被诊断为HSIL，但其核小而圆，核膜光滑，缺乏HSIL得染色质特征，右边为排列紧密的三维细胞团簇，核大小和下边中表层细胞的细胞核相当，两处细胞相比较，有助于将其归类为阴性。
图16.HSIL。裸核常表示细胞发生退变，图中展示的裸核核膜还算完整，且明显比中表层细胞核大，染色质粗糙，这样的细胞直接诊断HSIL不合适，要仔细找寻其他视野中典型的HSIL细胞。正常情况下，裸核常见于孕期妇女和老年萎缩性改变的样本中，其核圆形，卵圆形，核膜光滑，染色质均匀细腻，有时可见小的核仁，核一般淡染，退变严重时可能表现为深染，但染色质模糊。
图17.滤泡性宫颈炎。左边为低倍镜，右边为高倍镜。淋巴细胞本身细胞质就很少，当放大来看的话，会表现出极高的核质比，有时越仔细看它越像HSIL，高倍镜下淋巴细胞大小不一，这是淋巴细胞处于不同成熟阶段的表现，仔细看大一些的淋巴细胞，细胞质少但也能看出其偏向一侧，而鳞状细胞大多数情况下不会出现核偏位，这也是一个鉴别点，在低倍镜下，与中表层鳞状细胞的细胞核相比，淋巴细胞的细胞核并不怎么大，尤其是那些成熟的淋巴细胞，想象一下，那些大一些的淋巴细胞散落在涂片中的情况。另外淋巴细胞的染色质常被描述成“点彩状”或“车轴状”。
图18.HSIL和淋巴细胞。我们再来做一下对比，HSIL的诊断标准对细胞核增大情况没有要求，有时会有小细胞型的HSIL，很容易被漏诊，在低倍镜下可能当作淋巴细胞放过去了。右边淋巴细胞，下方箭头所指细胞似乎有一点点偏位细胞质。像右图这样的细胞，除了HSIL,鉴别诊断还有淋巴瘤和小细胞癌（神经内分泌肿瘤），淋巴瘤主要表现为单一形态的淋巴细胞并有一定的异型性，小细胞癌有其特征性的椒盐样染色质和核切迹，在以后写到特殊肿瘤的时候再详细叙述。
图19.组织细胞。在第二节介绍过组织细胞，细胞核圆形、卵圆形、肾形，核偏位，细胞质泡沫样，而鳞状细胞细胞质致密均匀，当鳞状细胞退变时，细胞质也会出现类似泡沫样。左图为液基制片，右图为传统涂片。
图20.角化型的HSIL。HSIL的特征是高核质比的细胞，但有些HSIL由胞质丰富及异常角化的细胞组成，这些细胞呈单个或三维细胞团，核大深染，致密或不透明的染色质常掩盖其他核特征。这些细胞常有多形性，表现为核大小和细胞形状的显著差异，如梭形、细长形、蝌蚪形。左图细胞具有明显的核的多形性及角化的细胞质，细胞形状多形性，高核质比；右图根据标准很容易判读为LSIL，但细胞核的显著差异和明显角化的细胞质，再结合全片的情况，当怀疑其为鳞状细胞癌时，由于LSIL提示的风险度过低，诊断HSIL是合适的。但要注意由于染色不佳形成的“假角化”。
细胞学诊断为HSIL，阴道镜组织活检CIN2及以上病变的发生率为53%-66%，LEEP术后组织学结果CIN2及以上病变的发生率为84%-97%。
对于细胞学涂片中倾向于HSIL，但在“质”和“量”上又达不到的情况下，我们可以诊断ASC-H，即非典型鳞状细胞，不除外高级别上皮内病变。
非典型鳞状细胞，不除外高级别上皮内病变（ASC-H）
诊断标准：
核质比高的小细胞（非典型不成熟化生细胞）
通常单个出现，或是少于10个细胞的小团簇
细胞相当于不成熟化生细胞大小，核为正常化生细胞细胞核的1.5-2.5倍或中层细胞核的3倍。
核质比接近HSIL，但核的不正常改变，如染色质增多、不规则，核膜不规则不如HSIL明显。
细胞改变符合HSIL，但数量少。
2.拥挤片状型
类似于合胞体样的HSIL，但诊断HSIL由于各个标准的欠缺而缺乏信心时，可诊断为ASC-H。
图21.ASC-H。左图中单个散在的细胞伴有不同的核质比，核轮廓不规则。右图细胞，核增大，核质比增大，核膜不规则，但有退变。
图22.ASC-H。背景中有两个化生细胞，胞质浓厚，核大深染，核质比增大，符合ASC-H。宫颈活检证实为不成熟化生细胞。即使这样也不要试图将类似的细胞往阴性里归类，当有极少数异常细胞具有“化生型”胞质和核质比增大时，判读ASC-H是合适的。
图23.ASC-H。涂片中这样的细胞如果再有两三处，我认为完全可以判读为HSIL，只有一两处，可以保守一些。宫颈活检为HSIL。
图24.ASC-H。这个比较特殊，看左图细胞明显角化，血性背景，细胞核有异常，细胞量少，根据全片情况怀疑鳞状细胞癌的可能（鳞状细胞癌的诊断在下一节讲），但不能明确诊断，异常细胞也不符合HSIL和LSIL的诊断标准，报告ASC-US提示恶性风险度过低，这时报告ASC-H是合适的，提高了诊断的恶性风险度，当然这时也可以抛开TBS的条条框框，用自己的语言将其向临床表达清楚，右图单个细胞，核大深染，细胞质角化并出现奇异形状，这样的细胞常提示鳞状细胞癌，当只有这么一个细胞时，诊断ASC-H是合适的，既能保证临床足够的重视，又不过诊。
细胞学诊断ASC-H，阴道镜活组织病理学结果为CIN2及以上病变的发生率为30-40%。
ASC-H的诊断率不宜过高，ASC-H占ASC（ASC-US和ASC-H的总和）的比例一般不超过10%（5-10%）。
ASC与SIL的比值不大于3（1.5-3）。
写到这里，谢谢。
